Aktuelle Studien des Aachener Comprehensive Allergy Center (ACAC)

• BfArM (Projektpartner): Prof. Dr. Bernhardt Sachs, Dr. Andreas Glässner
• Life & Brain GmbH Bonn (Konsortialführung): Prof. Dr. Markus Nöthen, Dr. Per Hoffmann
• Uniklinik RWTH Aachen, Klinik für Dermatologie und Allergologie (Projektpartner): Univ.-Prof. Dr. Amir Yazdi, Dr. Gerda Wurpts

Hintergrund:
Arzneimittelallergien sind eine besonders relevante Allergieform, deren Häufigkeit wahrscheinlich durch den demografischen Wandel weiter zunehmen wird. Die Diagnostik von Arzneimittelallergien basiert zurzeit auf:

1. Anamnese und Einordnung der klinischen Reaktion.
2. In-Vivo-Testungen: Prick-, Intrakutan- und Epikutantests. Diese zum Teil aufwendigen Hauttestungen sind eingeschränkt sensitiv und nur für wenige Wirkstoffe standardisiert.
3. In-Vitro-Testungen: Nachweisverfahren für spezifische Antikörper (IgE) bei Soforttypreaktionen sind nur für wenige Arzneimittel verfügbar und stehen zellulären Testsystemen wie z. B. dem Lymphozytentransformations-Test (LTT) gegenüber.
4. Provokationstestungen. Diese sind aufgrund der potenziellen Gefahr einer allergischen Reaktion nicht risikofrei und werden daher von Patientinnen und Patienten manchmal abgelehnt. Wenn in der Anamnese eine schwere allergische Reaktion vorlag, sind sie kontraindiziert.

Zusammenfassend gibt es für viele arzneimittelallergische Reaktionen derzeit keine zufriedenstellenden diagnostischen Möglichkeiten bei einem großen Bedarf für eine zuverlässige, in der Routinediagnostik einsetzbare Methode, die für die Patientinnen und Patienten ungefährlich, nicht belastend und mit geringem zeitlichen Aufwand verbunden ist. Insbesondere In-Vitro-Testungen bieten sich hier an, da sie lediglich eine Blutabnahme erfordern und auch einfacher mehrere verdächtigte Arzneimittel getestet werden können.

Vorarbeiten - INA-Projekt:
In den letzten Jahrzehnten sind große Fortschritte bei der Analyse der genomweiten Gen- (=Transkriptom) sowie Proteinexpression (=Proteom) hinsichtlich der Kosten, aber auch bei der Messgenauigkeit und dem benötigten Zeitaufwand gemacht worden, sodass diese Methoden mittlerweile Einzug in die breite wissenschaftliche Anwendung gefunden haben. Daher war das Ziel in einem vom Europäischen Fond für regionale Entwicklung (EFRE) geförderten Projekt der Antragssteller (INA, Projektkennung: EFRE-0801755) mithilfe aktueller Methoden zur Gen- sowie Proteinexpression, ein für den Routineeinsatz geeignetes Testverfahren für den In-Vitro-Nachweis einer Arzneimittelallergie zu entwickeln. Als Ausgangsbasis wurde dazu der LTT verwendet, um die peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) in vitro mit dem verdächtigten Arzneimittel zu stimulieren (LTT-Plattform). Anschließend erfolgte die Analyse der PBMC in Bezug auf eine Arzneimittel-spezifische Aktivierung hinsichtlich des Transkriptoms und Proteoms. Hierbei sollten Unterschiede bei der Gen- und Proteinexpression identifiziert werden, die als neue Marker zum In-Vitro-Nachweis einer Arzneimittelsensibilisierung dienen könnten.

Projektziele:
Das aktuelle Projekt KIAM setzt auf den Vorarbeiten von INA auf. Das übergeordnete Ziel von KIAM ist die Entwicklung eines Website-Prototyps mit einer bedienungsfreundlichen Oberfläche, auf der nach Eingabe der Expressionsdaten für die Marker-Gene mittels KI-basierter Algorithmen eine Aussage zum Arzneimittel-Allergiestatus getroffen werden kann. Die Expressionsdaten der Marker-Gene in den PBMC sollen dabei mittels Real-Time PCR bestimmt werden. Zuvor soll die Zuverlässigkeit der im INA-Projekt identifizierten Marker-Gene ermittelt werden.

Damit soll diese Methodik der individuellen, Patienten-bezogenen In-Vitro-Diagnostik von Arzneimitteallergien perspektivisch auch in der erweiterten Routinediagnostik in der Versorgung anwendbar werden.

Projektbeschreibung und Methodik:
In dem Projekt sollen Patientinnen und Patienten mit gesicherter Arzneimittelallergie und Kontrollpersonen ohne Allergie gegen das betreffende Arzneimittel untersucht werden. Aus den entnommenen Blutproben werden die PBMC isoliert und mit dem verdächtigten Arzneimittel koinkubiert. Nach Abschluss der Koinkubation wird die Genexpression in den PBMC mittels Real-Time PCR in Bezug auf die identifizierten Marker-Gene analysiert.

Die wesentlichen Arbeitsschritte des Projektes sind (federführende Partner in Klammern):

1. die Rekrutierung von Patientinnen und Patienten mit gesicherter Arzneimittelallergie und Kontrollpersonen ohne Allergie gegen das betreffende Arzneimittel (Klinik für Dermatologie und Allergologie, Uniklinik RWTH Aachen);
2. die Isolierung der PBMC der Patientinnen und Patienten sowie der Kontrollpersonen und Koinkubation der PBMC mit dem verdächtigten Arzneimittel (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte);
3. die Analyse der Genexpression mittels Real-Time PCR (Life & Brain GmbH).
4. die bioinformatorische Auswertung der Daten (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte).

Förderung:
Gefördert wird dieses Vorhaben aus Mitteln des Landes NRW (ZukunftBio.NRW) sowie Eigenmittel der beteiligten Partner. Förderzeitraum: 9/2023 – 9/2025.