AG Die Entwicklung des menschlichen Immunsystems und der Einfluss von Zink, Fokus: Natürliche Killer (NK)-Zellen und Innate Lymphoid Cells (ILCs)

Beteiligte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter:

Dr. rer. nat. Sabrina B. Bennstein

Gabriela Engelhardt
cand. med. Lara Amling
Laura Heenen (B.Sc.)
Ronja Stöcker (B.Sc.)

ORCID ID: 0000-0003-0477-2748 (https://orcid.org/0000-0003-0477-2748)
 

Thematik

Die Entwicklung des menschlichen Immunsystems ist von essenzieller Bedeutung für unsere Gesundheit. Dies wird besonders deutlich bei PatientInnen mit angeborenen Immundefekten. Ein besonderer Schwerpunkt unserer Arbeitsgruppe liegt auf der Untersuchung der sogenannten Innate Lymphoid Cells (ILCs) sowie der Natürlichen Killer (NK)-Zellen und deren Entwicklung im Menschen. 

NK-Zellen sind wichtig für die angeborene Immunität. Sie unterteilen sich anhand ihrer CD56 Expression in CD56bright und CD56dim NK-Zellen. CD56bright NK-Zellen sind hauptsächlich immunmodulierend, während CD56dim NK-Zellen zytotoxisch wirken. NK-Zellen exprimieren aktivierende und inhibierende Rezeptoren. Besonders die inhibierenden Rezeptoren sind von essenzieller Bedeutung, da sie HLA Klasse I Moleküle erkennen. So unterscheiden die NK-Zellen zwischen selbst und nicht selbst, da alle kernhaltigen Zellen im menschlichen Körper HLA Klasse I auf der Oberfläche exprimieren. Im Rahmen von Virus Infektionen oder malignen Zellveränderungen werden Klasse I Moleküle in den betroffenen Zellen herunterreguliert, sodass die NK-Zellen durch fehlende Inhibition aktiviert werden. Inhibierende Rezeptoren sind so genannte Killer Cell Immunoglobulin-like Receptor (KIR) und Rezeptoren der NKG2-Familie. Wir haben ILC1s aus dem Blut als neuen NK-Zellvorläufer identifiziert. cILC1s sind die ersten NK-Zellvorläufer, die sehr effektiv KIR+ NK-Zellen produzieren (Bennstein et al. 2020, Umbilical cord blood-derived ILC1-like cells constitute a novel precursor for mature KIR+NKG2A- NK cells | eLife). 

ILCs exprimieren keine klassischen Oberflächenmoleküle von anderen Zellpopulationen, somit sind sie lineage negativ. Sie exprimieren jedoch den IL-7 Rezeptor (IL-7R) und können darüber identifiziert werden. Des Weiteren kann man sie in drei Hauptpopulationen einteilen: ILC1, ILC2, und ILC3. Aufgrund der neusten Forschungsdaten ist es wichtig zwischen ILCs aus dem Gewebe und dem Blut zu unterscheiden. Gewebsständige ILCs haben eine ähnliche Funktion wie CD4+ T-Zellen. ILC1 exprimieren den Transkriptionsfaktor T-bet und sezernieren IFNg; ILC2 exprimieren GATA3 und sezernieren IL-4, IL-5 und IL-13; und ILC3 exprimieren RoRgt und produzieren IL-17A oder IL-22. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass ILCs im Nabelschnurblut bzw. in der Zirkulation (engl. Circulation, cILCs) sich von den ILCs im Gewebe unterscheiden (Bennstein und Uhrberg, JACI, 2024, Circulating innate lymphoid cells (cILCs): Unconventional lymphocytes with hidden talents - ScienceDirect). Hier zeigen insbesondere cILC1s und cILC3s eine andere Funktion im Vergleich zu gewebsständigen ILC1s und ILC3s (Bennstein et al. 2020, Umbilical cord blood-derived ILC1-like cells constitute a novel precursor for mature KIR+NKG2A- NK cells | eLife; Bennstein et al. 2021, Transcriptional and functional characterization of neonatal circulating Innate Lymphoid Cells | Stem Cells Translational Medicine | Oxford Academic). Somit sind cILCs aus dem Blut nicht geeignet, um daraus Rückschlüsse auf gewebsständige ILC1 und ILC3 zu ziehen. 

Die Rolle von Zink könnte bei gewebeständigen sowie bei zirkulierenden ILCs von zentraler Bedeutung sein, da Zink-Defizienz starke Auswirkungen auf das Immunsystem hat. Dies kann bereits in der Schwangerschaft relevant sein, da das Serum von Müttern von Frühgeburten (preterm) signifikant niedrigere Zinkwerte im Vergleich zu Reifgeborenen (term) beinhaltet (Gohari et al 2023, BMC Pregnancy and Childbirth). Die Entwicklung des menschlichen Immunsystem wird seit vielen Jahren untersucht, trotzdem blieben bisher viele Fragen unbeantwortet. Auch die Rolle von Zink in dieser speziellen Entwicklungsphase wurde bisher nicht für jede Immunzellpopulation untersucht. Deswegen beschäftigt sich unsere Arbeitsgruppe „Der Einfluss von Zink auf die Entstehung des menschlichen Immunsystems“ mit der Entwicklung des menschlichen Immunsystems in Bezug auf Zink mit einem Fokus auf ILCs und NK-Zellen.  

Projekte

Die Rolle von Zink auf ILCs und ihre Entwicklung

Es ist bekannt, dass Zink einen großen Einfluss auf das Immunsystem hat. Allerdings ist der Einfluss von Zink auf zirkulierende ILCs bisher gänzlich unerforscht. In einer ersten Studie mit jungen gesunden ProbandInnen konnten wir zeigen, dass die Frequenz der zirkulierenden ILCs unabhängig von der Ernährungsform sowie vom initialen Zink-Status (Serum oder Fragebogen) ist. Jedoch führte eine 2-wöchige Zink Supplementation zu einer signifikanten Erniedrigung der zirkulierenden ILCs (Amling et al. 2025,Short-term oral zinc supplementation enhances Natural Killer cell functionality and decreases circulating Innate Lymphoid Cell counts and frequencies in healthy young adults | Journal of Translational Medicine | Full Text). Dies suggeriert einen wichtigen Einfluss von Zink auf menschliche zirkulierenden ILCs, die unsere Arbeitsgruppe weiter untersuchen wird. 

Die Entwicklung von NK-Zellen und der Einfluss von Zink

Zink spielt eine besondere Bedeutung bei NK-Zellen. Zink Ionen stabilisieren spezifische KIR-HLA Klasse I Bindungen. Außerdem steigert eine kurze Zink Supplementation die Zytotoxizität in vitro (Rolles et al. 2018). Dies konnten wir auch bei jungen Erwachsenen nach einer 2-wöchigen Zinksupplementation beobachten (Amling et al. 2025). Da die Zytotoxizität eine entscheidende Rolle in der Abwehr von Virusinfektionen und Tumorbekämpfung spielt, ist die Rolle von Zink hier von entscheidender Bedeutung. Insbesondere da verschiedene Tumorentitäten unterschiedliche Zink Konzentrationen in ihrem Mikromilieu zeigen. 

Generierung von Effektor ILCs und NK-Zellen in vitro

Wir benutzen ein in vitro System, welches uns ermöglicht menschliche funktionale ILC3s aus Nabelschnurblut CD34+ hämatopoetischen Stammzellen zu generieren, die gewebsständigen ILC3 ähnlich sind. Unser System benutzt menschliche mesenchymale Stammzellen (MSCs), welche die Generierung von IL-22 produzierenden ILC3s effektiv unterstützen (Ising et al. 2019, Bennstein et al. 2021). Diese in vitro generierten ILC3s könnten langfristig für therapeutische Ansätze von essenzieller Bedeutung sein. Kurzfristig bietet dies eine Möglichkeit gewebsständige ILC3 und ihre Entwicklung zu untersuchen.   

Im Rahmen der internen START Förderung der medizinischen Fakultät der RWTH Aachen werden wir die Rolle von Zink auf die Generierung von NK-Zellen und ILC3 untersuchen. 

Dieses Projekt wird in Kooperation mit Prof. Dr. Dr. Wolfgang Wagner, Institut für Stammzellbiologie, Prof. Dr. Stickeler/ Dr. Engel, Gynäkologie und Prof. Dr. Markus Uhrberg, ITZ, Düsseldorf durchgeführt. 

Im Rahmen der Förderung des Klaus Tschira Boost Funds 2023 (“Dieses Projekt wird gefördert durch den Klaus Tschira Boost Fund, eine gemeinsame Initiative der German Scholars Organisation und der Klaus Tschira Stiftung gGmbH“) wird Blut von Patienten mit angeborenen Defekten im Thymusgewebe mittels Durchflusszytometrie und scRNA-seq analysiert. Der Fokus liegt auf der Untersuchung der ILCs in diesen Patienten, die darüber Aufschluss geben sollen, ob das Thymusgewebe für die Entwicklung von ILCs von Bedeutung ist. 

Weitere Informationen zu dem Projekt und der Förderung: https://gsonet.org/foerderprogramme/klaus-tschira-boost-fund/

Des Weiteren untersuchen wir humane Thymusproben auf NK-Zellen und ILCs. 

Dieses Projekt wird in Kooperation mit Prof. Dr. André Rüffer, Kinderherzchirurgie, Aachen, bearbeitet.