AG Yazdi

Forschungsschwerpunkt Zelltod, Entzündung und Hauterkrankungen

Ein Schwerpunkt der Arbeitsgruppe ist die Regulation des programmierten Zelltods sowie die intrazelluläre Regulation von Signalplattformen der Entzündung. Hier ist das Verständnis der programmierten Zelltod-Resistenz und die Aufklärung von Möglichkeiten, diese Resistenz zu überwinden relevant. In diesem Kontext stehen Todesrezeptor-vermittelte Signalwege im Fokus unsere Arbeiten. So möchten wir verstehen, welche intrazellulären Signaltransduktionswege an der Aktivierung bzw. der Resistenz gegenüber pro-apoptotisch und pro-nekroptotisch wirksamen Signalen beteiligt sind. Weiterhin möchten wir klären, wie Signaldefekte behoben werden können, damit Tumorerkrankungen der Haut durch Reaktivierung dieser Kaskaden einer effektiveren Behandlung zugeführt werden können. Todesrezeptoren können auch andere Signalwege, wie z.B. MAPK oder NF-kB aktivieren, mit bislang noch wenig verstandenen differentiellen Konsequenzen. Wir bearbeiten daher auch dazu verschiedene Themenkomplexe an modifizierten Keratinozyten, die in vitro hochresistent gegenüber Todesliganden sind.

Darüber hinaus, ist ein Schwerpunkt die Vernetzung von Zelltod zu Entzündung, hier am Beispiel der Inflammasomen. Gerade frühe angeborene Immunreaktionen bilden eine Schnittstelle zwischen Zelltod und innater Inflammation, die dann in der Folge zu einer adaptiven Entzündung führen kann. Inflammasomen sind Caspase-aktivierende intrazelluläre Multiprotein-Plattformen, die als Sensoren für zelluläre Gefahrsignalen dienen. Sobald sie aktiviert sind, aktivieren sie Caspase-1 proteolytisch. Substrate von aktiver Casapse-1 sind unter anderen die proinflammatorischen Zytokine IL-1β und IL-18, aber auch Gasdermine, so dass durch die Aktivierung von inflammatorischen Caspasen Entzündungsreaktionen, aber auch der „inflammatorisch“ pyroptotische Zelltod ausgelöst wird.

In den letzten Jahren rückt die Interaktion zwischen Apoptose, Nekroptose und Autophagie und innater Immunaktivierung, z.B. über Inflammasomen immer mehr in den Focus. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass eine komplexe Beeinflussung der inflammatorischen und Zelltod-assoziierten Signalwege untereinander einen kritischen Kontrollpunkt auch beim Übergang zu adaptiven, chronischen Erkrankungen darstellen könnte. Unser Ziel ist die Entschlüsselung der Mechanismen des Zusammenspiels zwischen der Aktivierung von Inflammasomen und Zelltod zu verstehen. Als Mustererkrankung nutzen wir unter anderem den Pemphigus vulgaris (PV) eine antikörpervermittelte blasenbildende Dermatose. Hier konnten wir zeigen, dass eine Inflammasomaktivierung zur Manifestation der Erkrankung beiträgt. Da unsere Daten die Aktivierung von Inflammasomen, publizierte Daten Caspase-abhängigen Zelltod bei PV nachweisen, arbeiten wir derzeit am Einfluss von Zelltodmechanismen auf die Blasenentstehung in Keratinozyten. Ziel ist es im Rahmen eines Teilprojektes einer DFG-Forschergruppe, über die Entschlüsselung der Mechanismen des Zelltod-Resistenz und des Zusammenspiels zwischen Inflammasome-Aktivierung und Zelltods Mechanismen in Keratinozyten zu entschlüsseln, die unabhängig von der Antikörperproduktion oder zellulären Immunität zu besseren Therapiestrategien zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen der Haut führen.


Forschungsschwerpunkt Anpassungsmechanismen von Staphylokokken während der symptomfreien Kolonisation und dem Übergang zur Infektion

Ein weiterer Schwerpunkt unserer Arbeit liegt auf der Erforschung der Anpassungsmechanismen von Staphylokokken, insbesondere von Staphylococcus aureus und S. epidermidis während der symptomfreien Besiedelung und dem Übergang zur Infektion in der authentischen menschlichen Umgebung. Ziel ist die Identifikation von regulatorischen Mechanismen, die den Übergang vom Kommensal zum pathogenen Lebensstil bewirken und der Einfluss der Mikrobiota auf diesen Lebensstilwechsel.


Forschungsförderung

  • START Programm, Medizinische Fakultät der RWTH Aachen (Az 57/22)
  • DFG-FOR 2497
  • DFG-Projektnummer: 526032942


Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter

Dr. Diana Panayotova Dimitrova, PhD, Postdoktorandin

Dr. rer. nat. Maria Feoktistova, Postdoktorandin

Dr. rer. nat. Marc Burian, Postdoktorand

Dr. med. Morna Schmidt, Ärztin in Weiterbildung

Tian Wang, Doktorandin

Yun-Fei Jiang, Doktorand

Peijuan Li, Doktorandin

Marie Simon, Doktorandin

Celestine Fernandez Bonfante, Doktorandin

Julia Schulte, Ärztin in Weiterbildung und Doktorandin


Ausgewählte Publikationen

Burian M, Schmidt MF, Yazdi AS. The NLRP1 inflammasome in skin diseases. Front Immunol. 2023 Feb 23;14

Burian, M., Wolz, C., and Yazdi, A.S. Transcriptional adaptation of staphylococci during colonization of the authentic human environment: An overview of transcriptomic changes and their relationship to physiological conditions. Front Cell Infect Microbiol. 2022 Nov 17;12:1062329

Eichkorn RA, Schmidt MF, Walter E, Hertl M, Baron JM, Waschke J, Yazdi AS. Innate immune activation as cofactor in pemphigus disease manifestation. Front Immunol. 2022 Jul 19;13:898819.

Teichmann, P., Both, A., Wolz, C., Hornef, M.W., Rohde, H., Yazdi, A.S., and Burian, M. The Staphylococcus epidermidis Transcriptional Profile During Carriage. Front Microbiol. 2022 Apr 26;13:896311

Schmidt MF, Feoktistova M, Panayotova-Dimitrova D, Eichkorn RA, Yazdi AS. Pitfalls in the Application of Dispase-Based Keratinocyte Dissociation Assay for In Vitro Analysis of Pemphigus Vulgaris. Vaccines (Basel). 2022 Jan 28;10(2):208

Feoktistova M, Makarov R, Yazdi AS, Panayotova-Dimitrova D. RIPK1 and TRADD Regulate TNF-Induced Signaling and Ripoptosome Formation. Int J Mol Sci. 2021 Nov 18;22(22):12459

Burian, M., Plange, J., Schmitt, L., Kaschke, A., Marquardt, Y., Huth, L., Baron, J.M., Hornef, M.W., Wolz, C., and Yazdi, A.S. Adaptation of Staphylococcus aureus to the Human Skin Environment Identified Using an ex vivo Tissue Model. Front Microbiol. 2021 Sep 21;12:728989.

Feoktistova M, Makarov R, Leverkus M, Yazdi AS, Panayotova-Dimitrova D. TNF Is Partially Required for Cell-Death-Triggered Skin Inflammation upon Acute Loss of cFLIP. Int J Mol Sci. 2020 Nov 23;21(22):8859.

Feoktistova M, Makarov R, Brenji S, Schneider AT, Hooiveld GJ, Luedde T, Leverkus M, Yazdi AS, Panayotova-Dimitrova D. A20 Promotes Ripoptosome Formation and TNF-Induced Apoptosis via cIAPs Regulation and NIK Stabilization in Keratinocytes. Cells. 2020 Feb 3;9(2):351

Burian M, Velic A, Matic K, Günther S, Kraft B, Gonser L, Forchhammer S, Tiffert Y, Naumer C, Krohn M, Berneburg M, Yazdi AS, Maček B, Schittek B. Quantitative proteomics of the human skin secretome reveal a reduction in immune defense mediators in ectodermal dysplasia patients. J Invest Dermatol. 2015 Mar;135(3):759-767