Wissenschaftlicher Hintergrund

Dies ist eine multizentrische, prospektive, einarmige Phase-II-Interventionsstudie für Patienten mit unbehandeltem Nasopharynxkarzinom im Stadium II oder höher. Etwa 90 % der Patienten mit Nasopharynxkarzinom (NPC) haben eine lokoregionale Erkrankung. Die Überlebenswahrscheinlichkeit liegt bei 70-80 % für Erwachsene und > 90 % für Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene ≤ 25 Jahren, die eine Kombinationsbehandlung mit Induktionschemotherapie erhalten, gefolgt von Radiochemotherapie und anschließender Erhaltungstherapie mit Interferon-ß. Die verwendeten Standard-Strahlendosen liegen zwischen 60 Gy und 70 Gy und sind mit schweren Spätfolgen wie endokrine Störungen, Gehörschäden und sekundäre Neoplasmen verbunden. Da die Wahrscheinlichkeit solcher Komplikationen mit der Bestrahlungsdosis korreliert, könnte eine Senkung der Bestrahlungsdosis ein Mittel sein, um das Auftreten und den Schweregrad von Spätfolgen zu verringern. In einer früheren Studie hat sich die Senkung der Bestrahlungsdosis von 59,4 Gy auf 54 Gy bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen ≤ 25 Jahren mit NPC, die im MRT und PET-/CT ein vollständiges Ansprechen des Primärtumors auf die Induktionschemotherapie gezeigt hatten (12 % der Patienten), als sicher erwiesen. Charakteristische Merkmale des EBV-positiven NPC sind ein hoher Anteil tumorinfiltrierender Lymphozyten und die starke Expression des Immuncheckpoint-Moleküls PD-L1 auf den Tumorzellen. Die medikamentöse Blockade der PD-1/PD-L1-Interaktion zwischen Immun- und Tumorzellen ist ein vielversprechender und inzwischen bei einer ganzen Reihe von Tumorerkrankungen erprobter Ansatz zur ,,Entbremsung‘‘ der gegen den Tumor gerichteten körpereigenen Immunantwort. Ein positiver Effekt einer mit Chemotherapie kombinierten Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie auf das progressionsfreie Überleben konnte bereits in einer großen randomisierten Phase-3-Studie an erwachsenen Patientinnen und Patienten mit metastasiertem oder rezidiviertem NPC belegt werden (CAPTAIN-1st-Studie). Es wird daher davon ausgegangen, dass die Zugabe von Nivolumab zur Standard-Induktionschemotherapie bei Patienten mit einem Nasopharynxkarzinom die Rate des vollständigen Tumoransprechens erhöht und eine Verringerung der Bestrahlungsdosis bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen ≤ 25 Jahren ermöglicht, wodurch das Risiko von Spätfolgen verringert werden könnte. Bei Erwachsenen > 25 Jahren wurde die Reduzierung der Strahlendosis nach einem vollständigen Ansprechen nach der Induktionstherapie noch nicht untersucht und soll in einer späteren Studie untersucht werden. Da die Überlebenswahrscheinlichkeit von Patienten mit metastasiertem NPC unter 20 % liegt und sich die Kombination aus Radiochemotherapie und PD-1-Checkpoint-Inhibition bei anderen Kopf- und Halstumoren als sicher erwiesen hat, wird die Behandlung mit Nivolumab bei diesen Patienten sowie bei Patienten, die nicht auf die Induktionschemotherapie ansprechen, was als Risikofaktor für ein Therapieversagen angesehen wird, über den gesamten Zeitraum der Strahlentherapie verlängert. Bei erwachsenen Patienten mit metastasierter Erkrankung hat sich gezeigt, dass die Kombination aus Gemcitabin und Cisplatin das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu 5-Fluorouracil und Cisplatin leicht verlängert. Daher wird bei diesen Patienten, etwa 8 % der erwarteten Patienten, Nivolumab während der Induktionstherapie zu Gemcitabin/Cisplatin hinzugefügt und dann während der gesamten Radiochemotherapie verabreicht.

Primärer Endpunkt:

• Komplettremissionsrate: definiert als der Anteil der Patienten die nach einer Induktionschemotherapie mit Fluorouracil und Cisplatin in Kombination mit Nivolumab gemäß der RECIST 1.1-Kriterien erzielen

Sekundäre Endpunkte:

• Ereignisfreies Überleben und Gesamtüberleben
• Sicherheit und Verträglichkeit: unerwünschte Ereignisse, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
• Effizienz gemessen an PD-L1 Expression im Tumorgewebe

Studienstart:10.01.2023

Geplantes Studienende:10.01.2026

Teilnehmeranzahl: 57

EudraCT-Nr.:2021-006477-32

Sponsor: Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) gGmbH

Finanzierung: Deutsche Krebshilfe; BMS stellt kostenlos das Medikament Nivolumab zur Verfügung