Forschungsgruppe Voigt

In adulten Organismen werden Zellen neu generiert und differenzieren sich in spezialisierte Zelltypen, um etwa den natürlichen Umsatz von Zellen im Organismus zu kompensieren. Der Verlust von Neuronen im adulten Organismus wird in der Regel nicht kompensiert. Einmal differenziert und im neuronalen Netzwerk eingebunden bleiben Neurone bis zum Tod des Organismus erhalten und funktional. Postmitotische Neurone sind den klassischen entwicklungsbiologischen Analysen der Forward- bzw. Reverse-Genetics nicht zugänglich. Daher ist über genetischen Faktoren und molekularen Prozesse, die Neuronen diese Langlebigkeit verleihen wenig unbekannt. In Drosophila können wir jedes proteincodierende Gen via RNA-Interferenz spezifisch in adulten Neuronen „abgeschaltet“ werden und die entsprechenden transgenen Fliegenlinien liegen vor. Unter Verwendung dieser Methoden haben wir ein bisher vernachlässigtes Feld der Neurobiologie erschlossen. Wir konnten eine Vielzahl von Genen identifizieren, der Abschalten in ausdifferenzierten Neuronen zu deren absterben führt. Es zeigte sich, dass neben den neuronalen Strukturproteinen (erwartet) auch die Funktion bestimmter zellulärer Signalkaskaden für das Überleben von Neuronen im Organismus unabdingbar ist. Ein besseres Verständnis der Faktoren, welche Neuronen zu ihrer untypischen Langlebigkeit verhelfen sollte es ermöglich, diese Prozesse im Alter gezielt zu unterstützen und somit das Überleben von Neuronen zu unterstützen.

Eine gestörte neuronale Proteinhomöostase ist charakteristisch für viele neurodegenerative Erkrankungen und geht mit neuronalem Verlust einher. Aufgrund unserer Vorarbeiten z.B. mit large scale screens konnten wir mehrere tausend Gene in diversen neurodegenerativen Krankheitsmodellen via RNAi „abschalten“ und den resultierenden Effekt auf die Neurodegeneration analysieren. Entsprechend der Analyse-Pyramide (s. Abbildung) werden wir versuchen, die Erkenntnisse sukzessive in Drosophila, humanen Zellen und im Mausmodell zu verifizieren.

• Amyotrophen Lateralsklerose (ALS): Spezifische Mutationen in dem Gen Transactive response DNA-binding protein 43 (TDP-43) stehen sowohl mit der ALS als auch mit der Frontotemporal Demenz in Verbindung. Viele der krankheitsassoziierten Mutationen haben eine einzelne Aminosäuresubstitution im codierten Protein TDP-43 zur Folge. Wir konnten zeigen, dass eine dieser Mutationen zu ineffizienter DNA-Reparatur führt, was mit einer partiellen loss-of-function Mutation vereinbar ist. Diese Analysen beschränken sich zurzeit auf humane HEK293T-Zellen und werden in zukünftigen Forschungsvorhaben auf neuronale Zellen und Mausmodelle ausgedehnt.
• Morbus Parkinson (MP): Die Phosphorylierung von Alpha-Synuclein an Serin129 anscheinend entscheidend für das Aggregationsverhalten und die Toxizität des Proteins im Fliegenmodell ist. Unsere Arbeiten zeigen, dass die das eine Inhibition Alpha-Synuclein Phosphorylierung und durch eine Modulation der zellulären Abbauwege von aggregiertem Alpha-Synuclein (Proteasom und Autophagie) die Aggregation und Toxizität von Alpha-Synuclein beeinflusst werden kann. Eine Ausweitung unserer Analysen auf andere Modelle und weitergehende Analysen sind Gegenstand der aktuellen Forschung. Darüber hinaus analysieren wir die molekularen Grundlagen der pathologischen Veränderungen, welche durch den Verlust verschiedener MP-assoziierte Genprodukte (Trap1, Pink1, Parkin,...) hervorgerufen werden.

Erbliche neurodegenerative PolyQ-Erkrankungen wie Morbus Huntington (MH) und einige spinozerebelläre Ataxien (SZA) werden durch Mutationen in spezifischen Genen ausgelöst. Hierdurch findet sich in den krankheitsverursachenden Eiweißen eine Wiederholung zahlreicher Glutamine (Q), die ursächlich für die Erkrankungen sind. Klinisch sind diese PolyQ-Erkrankungen divers, führen alle zu einer starken Beeinträchtigung und zum Tod des Patienten. Trotz einer in Summe relativ hohen Inzidenz aller PolyQ-Erkrankungen sind diese Erkrankungen bisher nicht heilbar.

Der Verlust der enzymatischen Aktivität des Proteins tRNA-Methyltransferase 2 Homolog A (TRMT2A) reduziert die toxischen Eigenschaften von PolyQ haltigen Proteinen. Interessanterweise hat der Verlust von TRMT2A eine protektive Wirkung bei allen getesteten PolyQ (MH, SZA 1 und 3). Die Analyse der zugrundeliegenden Mechanismen sind Gegenstand aktueller Arbeiten. Zudem führt der Verlust von TRMT2A zu keinerlei offensichtlichen Phänotypen in verschiedenen Organismen (Hefe, Fliege und Maus). Somit ist zu erwarten, dass eine Inhibition von TRMT2A bei Patienten mit PolyQ-Erkrankungen die Progression der Krankheit deutlich vermindert, ohne relevante Nebenwirkungen hervorzurufen. Die naheliegende klinische Relevanz dieser Beobachtungen führte zu einer BMBF-geförderten Test von TRMT2A-Inhibitoren. Identifizierte TRMT2A-Inhibitoren sollen im Rahmen dieses Forschungsvorhabens eine Optimierung in geeigneten in vitro- und in vivo-Systemen, vorzugsweise im Hochdurchsatz, ermöglichen. Ziel ist es, zusammen mit einem zu identifizierenden Industriepartner einen geeigneten TRMT2A-Inhibitor in klinischen Studien zu testen und diesen Patienten zugänglich zu machen.

Technische Assistenz:

Laura Wend
Technische Assistenz, BTA

Helena Heyn
MD-Studentin

Leyla Balthasar
MD-Studentin

Jan Maiczack
MD-Student
 

Alumni – Ehemalige Mitarbeiter

Technische Assistenz:

Sabine Hamm
Technische Assistenz, BTA

Irmgard Diepolder
Technische Assistenz, MTA

Anne Lankes
Technische Assistenz, MTA
 

Postdocs:

Dr. Peter Karsten

Dr. Barbara Flix

Dr. Hannes Voßfeldt
 

Doktoranden:

Dr. rer. nat. Erin Butler

Dr. rer. nat. Malte Butzlaff

Dr. rer. nat. Hannes Voßfeldt

Dr. rer. nat. Katja Prüßing

Dr. rer. nat. Kavita Kauer

Dr. rer. nat. Li Zhang

Dr. rer. nat. Vibha Prassad

Wir sind immer geneigt Studenten der Studiengänge Biologie (B. Sc., M. Sc.), Medizin (Dr. Med.) bzw. promovierende (Dr. rer. nat.; Dr. med.) in die Arbeitsgruppe aufzunehmen. Bei Interesse schreiben Sie bitte eine kurze Anfrage an folgende E-Mail: avoigtukaachende.

Eine Liste der aktuellen Publikationen finden Sie hier.