Heparanase und Makrophagen migrationsinhibierender Faktor als diagnostische/therapeutische Zielstrukturen bei Trauma und hämorrhagischem Schock-assoziiertem Multiorganversagen

Projektleitung

PD Dr. med. Lukas Martin, MHBA

Dr. rer. medic. Elisabeth Zechendorf

Dr. rer. nat. Sandra Kraemer
                                                                                                              

Wissenschaftliche Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter

Dr. rer. medic. Elisabeth Zechendorf

Dr. rer. nat. Sandra Kraemer

Nadine Frank, Ltd. MTA

Christian Beckers, BTA

Carolina Neu, M.sc. Dokotorandin

Lea Christiani, cand med.

Kimmo Peters, cand med.

Tobias Singendonk , cand med.

 

Verletzungen mit multiplen Traumata sind eine der führenden Todesursachen weltweit und führen zu 4,8-5 Millionen Todesfällen pro Jahr. Eine der häufigsten Folgen bei Polytrauma ist das Multiorganversagen (MOF), das für 51-61 % aller Todesfälle bei Traumata verantwortlich ist. Die systemische Entzündung nach einem Trauma wird durch eine Vielzahl von Faktoren, wie einer schlechten Sauerstoffversorgung sowie der Freisetzung von DAMPS (damage associated molecular patterns), die durch eine Gewebeverletzung verursacht werden, ausgelöst. Heparanase setzt nach sterilen oder infektiösen Insulten spezifisch Heparansulfat (HS)-Fragmente frei, was zu einer Degradation der endothelialen Glykokalyx und einer erhöhten Gefäßpermeabilität führt. Das proinflammatorische Zytokin MIF (macrophage migration inhibitory factor) ist mit lokaler oder systemischer Entzündung assoziiert und erhöhte MIF-Plasmaspiegel korrelieren mit einem schlechten Outcome bei Patienten mit Sepsis, systemischem inflammatorischem Response-Syndrom (SIRS) und anderen kritischen Erkrankungen. In unseren eigenen Vorarbeiten haben wir 2 Schlüsselfamilien identifiziert, die an der Pathogenese von kritischen Erkrankungen beteiligt sind: MIF und Heparanase. Wir konnten zeigen, dass Polytrauma-Patienten bei Ankunft in der Notaufnahme signifikant erhöhte MIF-Spiegel aufwiesen. Ähnliche Befunde konnten in einem murinen hämorrhagischen Schock Modell nachgewiesen werden. Die Behandlung mit dem MIF-Inhibitor ISO-1 reduzierte die MIF-Spiegel signifikant und milderte die Organschäden und den Blutdruckabfall ab. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass die Heparanase-Aktivität und die HS-Serumspiegel bei Patienten mit septischem Schock im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant erhöht waren. Die Frage, die sich nun stellt, ist, wie das MIF- und das Heparanase-System bei Traumapatienten interagieren. Ziel ist es, das Verständnis der Kinetik und der klinischen Relevanz dieser Familien bei Polytrauma zu verbessern und mögliche Signalwege aufzuklären, die für die protektiven Effekte der MIF-Inhibition verantwortlich sind.

 

Veröffentlichungen
  1. Zechendorf E, Vaßen P, Zhang J, Hallawa A, Martincuks A, Krenkel O, Müller-Newen G, Schuerholz T, Simon TP, Marx G, Ascheid G, Schmeink A, Dartmann G, Thiemermann C, Martin L. Heparan Sulfate Induces Necroptosis in Murine Cardiomyocytes: A Medical-In silico Approach Combining In vitro Experiments and Machine Learning. Front Immunol 2018; 20;9:393. doi: 10.3389/fimmu.2018.00393
  2. Martin L, Koczera P, Zechendorf E, Schuerholz T. The Endothelial Glycocalyx: New Diagnostic and Therapeutic Approaches in Sepsis. Biomed Res Int 2016; 2016:3758278.
  3. Martin L, Derwall M, Al Zoubi S, Zechendorf E, Reuter DA, Thiemermann C, Schuerholz T. THE SEPTIC HEART: Current Understanding of Molecular Mechanisms and Clinical Implications. CHEST 2018; 29.
  4. Martin L, Horst K, Chiazza F, Oggero S, Collino S, Brandenburg K, Hildebrand F, Marx G, Thiemermann C, Schuerholz T. The synthetic antimicrobial peptide 19-2.5 attenuates septic cardiomyopathy and prevents down-regulation of SERCA2 in polymicrobial sepsis. Sci Rep 2016; 6:37277. doi: 10.1038/srep37277.
  5. Martin L, De Santis R, Koczera P, Simons N, Haase H, Heinbockel L, Brandenburg K, Marx G, Schuerholz T. The Synthetic Antimicrobial Peptide 19-2.5 Interacts with Heparanase and Heparan Sulfate in Murine and Human Sepsis.PLoS One 2015 Nov 23;10(11):e0143583. doi: 10.1371/journal.pone.0143583.
  6. Martin L, Peters C, Heinbockel L, Moellmann J, Martincuks A, Brandenburg K, Lehrke M, Müller-Newen G, Marx G, Schuerholz T. The synthetic antimicrobial peptide 19-2.5 attenuates mitochondrial dysfunction in cardiomyocytes stimulated with human sepsis serum.Innate Immun 2016 Nov;22(8):612-619. doi: 10.1177/1753425916667474.
  7. Zechendorf E, Schröder K, Stiehler L, Frank N, Beckers C, Kraemer S, Dreher M, Kersten A, Thiemermann C, Marx G, Simon TP, Martin L (2022): The Potential Impact of Heparanase Activity and Endothelial Damage in COVID-19 Disease. J Clin Med. 2022, 11(18), 5261; https://doi.org/10.3390/jcm11185261
  8. Yamada N, Martin L, Zechendorf E, Purvis G, Chiazza F, Varrone B, Collino M, Shepherd J, Heinbockel L, Gutsmann T, Correa-Vargas WA, Brandenburg K, Marx G, Schuerholz T, Brohi K, Thiemermann C (2017): A novel synthetic, host-defence peptide protects against organ injury/dysfunction in a rat-model of severe hemorrhagic shock. Ann Surg 268(2):348-356.
  9. Patel NM, Yamada N, Oliveira FRMB, Stiehler L, Zechendorf E, Hinkelmann D, Kraemer S, Stoppe C, Collino M, Collotta D, Ferreira Alves G, Pillmann Ramos H, Sordi R, Marzi I, Relja B, Marx G, Martin L, Thiemermann C (2022): Inhibition of Macrophage Migration Inhibitory Factor Activity Attenuates Haemorrhagic Shock-Induced Multiple Organ Dysfunction in Rats. Front Immunol. 2022 Apr 6;13:886421. doi: 10.3389/fimmu.2022.886421. eCollection 2022.