Kürzlich haben Univ.-Prof. Dr. med. Danny Jonigk, Direktor des Instituts für Pathologie an der Uniklinik RWTH Aachen, und seine Kollegen Univ.-Prof. Dr. med. Maximilian Ackermann und PD Dr. rer. nat. Mark Philipp Kühnel in Zusammenarbeit mit weiteren Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern herausgestellt, dass Tumorzellen die aktive zelluläre Fitness von Zellen in der Mikroumgebung reduzieren. Die Studie wurde in der renommierten Fachzeitschrift Nature Nature Biotechnology publiziert.
Der menschliche Körper besteht aus Billionen von Zellen, welche im ständigen Austausch von Informationen sind und miteinander interagieren. Eine Untergruppe dieser Interaktionen erlaubt die Erkennung und Eliminierung von fremden, dysfunktionalen oder gefährlichen Zellen. Spezialisierte Zellen des Immunsystems können eigene von nicht-eigenen Zellen unterscheiden und nekrotische, infizierte oder mutierte Zellen entdecken. Jedoch kann nicht nur das Immunsystem unerwünschte Zellen beseitigen.
Fitness-Fingerabdrücke der Drosophila Fliege weisen Zellfitness nach
Mithilfe der Drosophila-Fliege ist es gelungen nachzuweisen, dass bestimmte Zellen einen „Fitness-Fingerabdruck“ aufweisen. Die Zellen der Drosophila-Fliege nutzen einen außergewöhnlichen Mechanismus der Zellselektion, der auf „Fitness-Fingerabdrücken“ basiert. Bei diesem molekularen Level bestehen die von der Drosophila-Fliege genutzten „Fitness-Fingerabdrücke“ aus Plasmamembran-Proteinen, die zur Flower-Familie gehören. Flower-Proteine, welche eine geringe Fitness aufweisen, werden Flower-Lose Isoforme genannt, da sie als Zellen in Erscheinung treten, die zu eliminieren sind – sogenannte Loser-Zellen. Für die Drosophila-Fliege sind die Flower-Proteine direkte molekulare Bestimmungsfaktoren für die Zellfitness, welche genutzt werden, um viele lebensfähige, aber relativ ungesunde Zellen zu eliminieren.
Menschliche Flower-Proteine als Fitness-Vergleichsmarker
„Wir haben kürzlich gezeigt, dass dieser Mechanismus des Fitnessvergleichs der Zellen auch im menschlichen Körper zu finden ist. Zwei der menschlichen Flower-Proteine verhalten sich wie Lose-Isoformen, während sich die übrigen wie Win-Isoformen verhalten. Es ist wichtig, dass aktive Lose-Zellen nicht eliminiert werden, wenn benachbarte Zellen das gleiche Lose-Level aufweisen; daher fungieren menschliche Flower-Proteine als klassische Fitness-Vergleichsmarker“, erklärt Dr. Kühnel. Menschliche Tumore, die einen erhöhten Ausdruck von Win-Isoformen haben, weisen ebenso ein erhöhtes Wachstum in Bereichen auf, in denen mehr Lose-Proteine sind. „Diese Ergebnisse zeigen, dass die potenziellen Vorteile dieses Mechanismus auf Kosten des menschlichen Fitness-Fingerabdrucks zu starken Zellselektionen und einem wettbewerbsorientierten Wachstum der Tumorzellen führt“, so Prof. Ackermann. Zellwettbewerb und Fitnessvergleich zwischen der Krebs- und Tumormikroumwelt (TME) bestimmen das onkogene Schicksal. Die TME, deren Fitness abnimmt, fördern das Krebs- und Metastasenwachstum.
Hohe Anzahl von Flower Lose Isoformen fördert Tumorwachstum
Da die Erscheinung von Flower-Win im Tumor und Lose im Stroma ein allgemein auffälliges Merkmal von soliden Tumoren und eine unerkannte Voraussetzung für Tumorwachstum zu sein scheint, wurde der Mechanismus, welcher die Bildung von Flower-Lose Isoformen in der TME unterstützt, weiter untersucht. Eine hohe Erscheinung von Lose kann ein Tumor verursachter Effekt oder ein bereits existierender Phänotyp des Wirtsgewebes sein. Den Fokus legten die Forschenden auf das hochgradige seröse Ovarialkarzinom (Eierstockkarzinom) (HGSC), welches aufgrund seiner hohen Expression der Flower-Isoformen und seines aggressiven Verlaufs auffällig ist. „Wir haben herausgestellt, dass Krebszellen so programmiert sind, dass sie die Erscheinung von Lose im TME fördern. Es ist uns gelungen, einen Antikörper gegen das Flower Protein, welches einen signifikanten Einfluss auf das in-vivo-Tumorwachstum und die Metastasierungsausbreitung sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Standard-Chemotherapien hat, zu entwickeln. Damit konnten wir ein neuartiges Konzept aufzeigen, mit dem Krebszellen aktiv die Fitness vom TME mit Hilfe von einem speziellen nicht-zellautonomen Signal manipulieren, um evolutionäre Wachstumsvorteile zu erzielen“, so Prof. Jonigk abschließend.
