Proteinreifung und Signaltransduktion bei entzündlichen Prozessen (AG Düsterhöft)

Unser Fokus liegt auf der Untersuchung der membranständigen Protease ADAM17 und ihres wichtigen Interaktors iRhom. Die proteolytische Aktivität des ADAM17-iRhom-Komplexes repräsentiert eine wichtige Schnittstelle für eine Vielzahl von bedeutenden Signalwegen.

Die interzelluläre Kommunikation ist die Grundlage für viele wichtige Prozesse in multizellulären Organismen. In diesem Zusammenhang stellen Wachstumsfaktoren und Zytokine sowie ihre Rezeptoren zwei der wichtigsten interzellulären Kommunikationswege dar. Wachstumsfaktoren sind daran beteiligt, grundlegende Prozesse wie Zellproliferation und -differenzierung zu steuern. Daher sind sie wesentliche Bestandteile der Entwicklung und Regeneration. Die Signaltransduktion durch Zytokine ist in erster Linie mit dem Immunsystem und entzündlichen Prozessen verbunden. Dysfunktionen in diesen Signalwegen verursachen daher schwerwiegende Defekte wie chronische Entzündungen, unzureichende Immunität oder Krebs. Daher ist das reibungslose Funktionieren dieser Signalsysteme und deren Regulation von grundlegender physiologischer Bedeutung.

Ein entscheidender Faktor vieler Signalwege ist die Freisetzung von löslichen, biologisch aktiven Ektodomänen durch proteolytische Prozessierung von membrangebundenen Vorstufen an der Zelloberfläche. Dieser Prozess wird Ectodomain-Shedding genannt und die beteiligten Proteasen werden oft als Sheddasen bezeichnet. Proteolytisch freigesetzte Ektodomänen können entweder Rezeptorliganden oder lösliche Rezeptoren sein und daher entweder agonistische oder antagonistische Signalaktivitäten aufweisen. Die transmembrane Sheddase, a disintegrin- and metalloproteinase (ADAM) 17, prozessiert eine Vielzahl verschiedener Substrate und fungiert damit als Schlüsselregulator in vielen wichtigen physiologischen Prozessen. Zu ihren Substraten gehören Liganden des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) sowie verschiedene Zytokine wie der Tumornekrosefaktor (TNF)-α. Diese Vielfalt von Substraten erfordert eine strenge Regulierung der Shedding-Aktivität. Auch wenn bereits viele verschiedene regulatorische Prozesse entdeckt wurden, die ADAM17-Aktivität in Schach halten, sind oft die molekularen Mechanismen nicht komplett verstanden.

Die multi-transmembranen Pseudoproteasen iRhoms, Mitglieder der Rhomboid-Superfamilie, wurden als unverzichtbare Regulatoren von ADAM17 identifiziert. Sie spielen zwei wichtige, aber getrennte Rollen für die ADAM17-Aktivität. Zum einen ist die Interaktion von ADAM17 mit iRhoms für den Transport vom ER zum Golgi erforderlich, wo ADAM17 vom Zymogen in seine reife Form durch Furin-ähnliche Pro-Protein-Konvertasen umgewandelt wird. Zum andere sind iRhoms direkt an der Regulation des ADAM17-vermittelten Sheddings an der Zelloberfläche beteiligt.