Oscar-Gans-Preis 2015 - Hauptpreis für Prof. Martin Leverkus

Einer defekten Regulierung des sogenannten programmierten Zelltodes kommt bei der Entwicklung von Hautkrebs und Entzündungserkrankungen der Haut eine wichtige Bedeutung zu. Welche Mechanismen zu welcher Art des Zelltodes in der Haut anregen und warum, hat die Arbeitsgruppe um den Mannheimer und Neu-Aachener Mediziner Martin Leverkus untersucht.

In der Haut spielt offenbar ein in der Zelle vorhandenes Eiweiß, cFLIP, eine wichtige regulierende Rolle. So kann durch dieses Molekül die Auslösung des programmierten Zelltodes durch Botenstoffe blockiert werden. Interessanterweise binden diese Botenstoffe an Oberflächenmoleküle der Tumorzellen und können dadurch Apoptose auslösen. Ist der Inhibitor cFLIP stark exprimiert, können diese Botenstoffe nicht mehr programmierten Zelltod auslösen, sondern vielmehr andere beispielsweise tumorfördernde Signalwege der Zelle anschalten. Um die Bedeutung des Moleküls cFLIP, das in der Zelle in verschiedenen Formen vorkommen kann, genauer studieren zu können, arbeitete die Arbeitsgruppe in den vergangenen 10 Jahren mit biochemischen und molekularbiologischen Techniken.

Durch Einschleusung verschiedener Formen des Inhibitors cFLIP konnte festgestellt werden, dass cFLIP verschiedene Formen des programmierten Zelltodes unterschiedlich beeinflusst. So fördert beispielsweise eine kurze Form von cFLIP die programmierte Nekrose, also das ungeordnete programmierte „Zerplatzen“ der Zelle, während die Apoptose, die deutlich „stiller“ in der Haut abläuft, effektiv blockiert ist. Andere Formen von cFLIP hemmen sowohl Apoptose als auch die programmierte Nekrose. Die in aufbauenden Untersuchungen isolierte Signalplattform (das „Ripoptosome“ ist riesig, und deren Komponenten sind erst ansatzweise bekannt.
Die prämierte Arbeit konnte in Molecular CELL publiziert werden und ist gehört gemeinsam mit der Arbeit einer auf demselben Gebiet arbeitenden Gruppe aus London zu den 5 höchstzitierten Arbeiten der Zeitschrift im Jahre 2011.

Relevanz bzw. perspektivische Bedeutung für die klinisch-praktische Dermatologie

Aus den Erkenntnissen der Arbeitsgruppe von Leverkus könnten wichtige Schlussfolgerungen für die Behandlung von Entzündungserkrankungen und Hautkrebs abgeleitet werden: Wenn erkannt ist, wie das Ripoptosom in der Zelle reguliert wird und welche weiteren Eiweisse an deren Regulation und Funktion beteiligt sind, werden daraus möglicherweise neue Therapieverfahren entstehen; beispielsweise in Hautkrebszellen gezielt verschiedene Arten von Zelltod auszulösen und so den Hautkrebs effektiv zu zerstören.
Ebenso könnte nach Ausführungen von Prof. Leverkus durch Abschalten alternativer Zelltod-Wege (sogenannte programmierte Nekrose), die vom Ripoptosom ausgehen, Einfluss auf Entzündungserkrankungen genommen werden.
Letztlich hofft Leverkus mit seiner Arbeitsgruppe, auf dieser Basis auch neuartige Therapien zur gezielten Beeinflussung von Zelltod-Regulatoren wie cFLIP oder anderen Komponenten des Ripoptosoms erarbeiten zu können.

cIAPs Block Ripoptosome Formation,a RIP1/Caspase-8 Containing Intracellular Cell Death Complex Differentially Regulated by cFLIP Isoforms

(Molecular Cell 43, 449-463, August 5, 2011)