AG Redox-Metabolismus in Immunzellen – oder: Ist die Immunzelle, was sie isst?
Immunzellen sind im entzündlichen Gewebe einer sehr herausfordernden Umgebung ausgesetzt (Abbildung 1). Wir analysieren wie Immunzellen in einem Umfeld funktionieren, in dem Nährstoffe oft limitiert sind allerdings die Freisetzung freier Sauerstoffradikale hoch ist. Da die Analyse von humanen Zellen im peripheren Blut diese Situation nur unzureichend darstellt, arbeiten wir mit ex vivo Organoid-Systemen. So stellen wir entzündliche Prozesse in Tonsillen und Fettgewebe nach und analysieren Zell-Interaktionen im Tumorgeschehen. Der Fokus liegt hierbei auf dem Redoxmetabolismus der Immunzellen und der Analyse der Nrf2/Keap1-vermittelten anti-oxidativen Stressantwort.
Das Immunsystem im Neugeborenen unterscheidet sich quantitativ wie qualitativ vom Immunsystem des erwachsenen Organismus. So verfügen Neugeborene über Mechanismen, die das angeborene Immunsystem limitieren und somit die Kolonisierung mit kommensalen Bakterien ermöglichen. Eine zentrale Rolle in der Immunabwehr spielen Makrophagen, die nicht nur Pathogene beseitigen, sondern auch andere Immunzellen instruieren. Makrophagen sind funktional sehr plastisch, in Abhängigkeit von umgebenden Signalen können sie pro- oder anti- inflammatorische Phänotypen annehmen. Es gibt vermehrt Hinweise darauf, dass mitochondriale Atmung, reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und metabolische Signalwege den Phänotyp von Immunzellen und insbesondere Makrophagen determinieren. In diesem Zusammenhang spielt Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) eine zentrale Rolle. Im aktivierten Makrophagen durch den Immunmetaboliten Itaconat induziert, induziert Nrf2 anti-inflammatorische Reaktionen zum einen durch die Suppression inflammatorischer Zytokine, aber auch durch die Regulation des Redox-Metabolismus und die Modulation metabolischer Signalwege. Zahlreiche Studien, darunter unsere eigenen, zeigen, dass neonatale Monozyten und Makrophagen einen komplett veränderten Phänotyp aufweisen, der durch eine reduzierte Produktion inflammatorischer Zytokine und eine reduzierte Glykolyse und Laktaktproduktion im Vergleich zu adulten Makrophagen charakterisiert ist. Zusätzlich dazu beobachteten wir eine hohe Nrf2 Expression in neonatalen Monozyten und konnten kürzlich zeigen, dass Nrf2 in LPS-induzierter Sepsis Toleranzmechanismen vermittelt. Zentrale Fragen dieser Beobachtungen sind: Ist die neonatale Toleranz von Vorteil oder schädlich für Neugeborene im Falle von Infektionen? Welche molekularen und metabolischen Mechanismen liegen diesen drastisch veränderten angeborenen Immunantworten zugrunde? Um die Fragen zu adressieren, analysieren wir zentrale Bestandteile des neonatalen Immunsystems, indem wir metabolische, transkriptionelle und epigenetische Mechanismen mit Fokus auf Nrf2 in neonatalen Makrophagen untersuchen.
Übergewicht geht mit einer niedrig-gradigen Entzündungsreaktion im adipösen Gewebe einher. Diese niedrige-gradige aber chronische Entzündung ist ursächlich für das metabolische Syndrom, welches sich auch auf andere Organe, wie Leber oder das kardiovaskuläre System auswirkt. Regulatorische T Zellen (Tregs) sind seit langem als Regulator der Immunhomöostase bekannt. Darüber hinaus regulieren sie allerdings auch die Gewebe Homöostase im adipösen Gewebe und sind damit auch eine zentrale Zellpopulation in der Pathogenese von metabolischen Erkrankungen (Abbildung 2). Bislang ist wenig bekannt, wie diese so bezeichneten adipösen-Gewebe (AT)-Tregs in humanen Erkrankungen reguliert und modifiziert werden. Bekannt ist, dass im entzündlichen Fettgewebe oxidativer Stress vermehrt auftritt. Wir analysieren Immunzellen im humanen Fettgewebe und untersuchen Tregs ex vivo in Fettgewebs-Organoiden. Die Experimente sollen Regulationsmechanismen von Tregs im Fettgewebe aufdecken
Ziel der Studie ist eine Untersuchung des metabolischen Phänotyps von CD4+ Gedächtnis-T-Zellen (Trm) in Tonsillen. Dabei handelt es sich um einen speziellen T-Zell Typ des immunologischen Gedächtnisses, der einen lokalen Schutz vor Infektionen und Krebs bietet. Gedächtnis T-Zellen (Trm) entstehen als spezialisierte Gedächtniszellen durch Infektionen. Nach Abklingen der Infektion verbleiben sie in den betroffenen Organen und übernehmen die Abwehr von Mikroben an vorderster Front. Ebenfalls sind sie zentraler Bestandtteil der Immunität nach Impfungen. Auf der anderen Seite können fehlgeleitete Trm Zellen zur Pathogenese bei Autoimmunerkrankungen beitragen. Bislang gibt es vor allem aus murinen Studien Hinweise dafür, dass Trm Zellen in hohem Maße von metabolischen Programmen gesteuert werden. Maus-Studien können allerdings nur bedingt die Lebensspanne und die Exposition von Trm mit Pathogenen widerspiegeln, welche im Menschen zu finden sind. Daher soll in dieser Studie der zelluläre Metabolismus von Trm aus Tonsillen untersucht werden. Dies erfolgt mittels Durchflusszytometrie, transkriptioneller Analysen und metabolischer Assays. Als Vergleich werden Gedächtnis-T-Zellen aus dem peripheren Blut verwendet. Mit Hilfe von Organoiden, die aus den Tonsillen hergestellt werden, können ex vivo funktionelle Studien durchgeführt werden. Die Studie soll zeigen welche Stoffwechselwege in Trm Zellen aktiv sind und damit ein therapeutisches Ziel darstellen, um Vakzinierung zu verbessern oder Autoimmunität zu verhindern.
In Kooperation mit PD Dr. Maurer, Molekulare Gynäkologie
Brustkrebs ist die am häufigsten diagnostizierte Krebsform bei Frauen und ist immer noch eine der Krebsarten, die oft einen tödlichen Verlauf nehmen. 2020 wies die WHO 2.3 Mio. Brustkrebs-Diagnosen bei Frauen auf und verzeichnete 685.000 Todesfälle. Das Tripel-negative Mammakarzinom (TNBC) ist hiervon der aggressivste Subtyp. Insbesondere nach Metastasierungen ist die Therapie schwierig und die Prognose schlecht. Daher ist es dringend erforderlich, verlässliche und effektive Therapie-Strategien zu entwickeln. Die Mikroumgebung des Tumors ist entscheidend an der Tumor-Progression und Metastasierung beteiligt. Myeloide Suppressorzellen (MDSCs) treten im der Tumor-Umgebung vermehrt auf und sind direkt in die Immunsuppression involviert. Sie beeinflussen aber zudem die Metastasierung, indem sie an der Bildung der prä-metastatischen Nischen beteiligt sind, sie unterstützen die Angiogenese und die Tumor-Zell Invasion. Krebs-Stammzellen (CSCs) sind eine Untergruppe von Stammzellen im Tumor. Bedingt durch ihre Stammzelleigenschaften fördern CSCs die Tumor-Progression. Dabei scheint im Tumor ein Teufelskreis zu entstehen, welcher, bedingt durch eine CSC vermittelte MDSC –Rekrutierung, wiederum die Nische für CSCs entstehen und erhalten lässt. Unsere Vordaten zeigen, dass NRF2-vermittelte Signalwege MDSC-Funktionen entscheidend regulieren und die Krebs-Progression vorantreiben. Die immunsuppressive Funktion von MDSCs ist dabei gut untersucht, allerdings ist über die Interaktion mit den Brustkrebs-Stammzellen (BCSC) noch wenig bekannt. Wir beabsichtigen daher, die Interaktion von MDSCs mit BCSCs mit Fokus auf den oxidative-Stress-induzierten NRF2 Signalweg zu analysieren. Dazu werden wir direkt die NRF2 Aktivierung in MDSCs in verschiedenen Tumor-Stadien messen, werden dann ein komplexes in vitro System verwenden, um MDSC-BCSC Interaktionen aufzuschlüsseln und schließlich untersuchen, wie NRF2 in MDSCs die Brustkrebs-Progression in vivo beeinflusst