Biophysikalische Pharmakologie von Ionenkanälen

Verantwortlicher: Prof. Dr. med. Ralf Hausmann

Die Arbeitsgruppe ist an den folgenden Forschungsthemen interessiert: 

• Molekulare Funktion und Biophysik von spannungs- und ligandengesteuerten Ionenkanälen
• Ligandenerkennung und Ionenpermeation von/in ligandengesteuerten Ionenkanälen
• Molekulardynamik der Ionenleitfähigkeit von ligandengesteuerten Ionenkanälen (in Zusammenarbeit mit Jun.-Prof. Dr. med. med. Jan-Philipp Machtens, Institut für Klinische Pharmakologie der RWTH Aachen und Computational Neurophysiology (ICS-4) -Forschungszentrum Jülich)
• Wirkstoffscreening an Ionenkanälen
• Biophysikalische und pharmakologische Charakterisierung von schmerzbezogenen Mutationen in spannungsgesteuerten Natriumkanälen

Forschungsschwerpunkt der Arbeitsgruppe ist die molekulare Funktion und Biophysik spannungs- und ligandengesteuerter Ionenkanäle. Wir sind daran interessiert, die dynamischen molekularen Mechanismen zu verstehen, die für die Aktivierung und das Schaltverhaltens sowie die Ionenpermeation, Leitfähigkeit und Selektivität von ligandengesteuerten und spannungsgesteuerten Ionenkanälen verantwortlich sind. Darüber hinaus führen wir ein Wirkstoffscreening an ligandengesteuerten und spannungsgesteuerten Ionenkanälen durch, um die molekularen Determinanten subtypspezifischer Wirkstoffinteraktionen zu identifizieren und zu verstehen, wie P2X-Rezeptoren (eine Klasse von ligandengesteuerten Ionenkanälen) und NaV-Kanäle (eine Klasse von spannungsgesteuerten Ionenkanälen) selektiv von Wirkstoffen angesprochen werden können. Ein weiteres Thema ist die biophysikalische Charakterisierung und ein Wirkstoffscreening von schmerzbezogenen Mutationen (Varianten) in spannungsgesteuerten Natriumkanälen (NaV) mit Ziel künftig eine Varianten-spezifische  Präzisionstherapie bei ausgewählten Schmerzpatienten zu ermöglichen.

Die wissenschaftlichen Interessengebiete werden mit einer Vielzahl von molekularbiologischen, pharmakologischen und elektrophysiologischen Methoden untersucht. Dazu gehören unter anderem ortsgerichtete Mutagenese, heterologe Expression von Ionenkanälen in Xenopus laevis Oocyten oder Säugetierzellen (z.B. HEK293, 1321N1 Astrozytomzellen), Zwei-Elektroden-Spannungsklemme (TEVC) und Patch-Clamp-Elektrophysiologie, automatisiertes Patch-Clamp (Hochdurchsatz-Elketrophysiologie im 384-well Format) zum Hochdurchsatz-Screening von Wirkstoff- und Substanzbibliotheken, und Molekulardynamiksimulationen (in Zusammenarbeit mit Jun.-.Prof. Dr. Jan-Philipp Machtens, RWTH Aachen und Forschungszentrum Jülich).
 

Forschungsprojekte, die sich derzeit in Bearbeitung befinden

(für Details bitte auf den Link klicken):

Molekulardynamik-geleitete Analyse der Ligandenaktivierung, Ionenpermeation und Subtyp-spezifischen Liganden-Interaktionen von P2X-Rezeptoren

Screening von zugelassenen Wirkstoffen hinsichtlich ihrer P2X3-Rezeptoraktivität

Biophysikalische Charakterisierung heterolog exprimierter schmerzassoziierter Na_V-Mutanten

EISonION - Elektrische Impedanz-Spektroskopie für das Wirkstoffscreening an Liganden-gesteuerten Ionenkanälen

Entwicklung von Präzisionsmedizin für Schmerzpatienten: Precision²Treat

 

Publikationen

Hier finden Sie eine Auswahl von Publikationen, die das wissenschaftliche Arbeitsgebiet widerspiegeln. Eine vollständigere Liste von Publikationen finden Sie hier.

Kriegeskorte S, Bott R, Hampl M, Korngreen A, Hausmann R^*, Lampert A^* (2023) Cold and warmth intensify pain-linked sodium channel gating effects and persistent currents. J Gen Physiol. 155(9):e202213312. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37531097/

Grohs L, Cheng L, Cönen S, Haddad BG, Bülow A, Toklucu I, Ernst L, Körner J, Schmalzing G, Lampert A, Machtens JP, Hausmann R (2023) Diclofenac and other non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are competitive antagonists of the human P2X3 receptor. Front Pharmacol. 14:1120360.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37007008/

Weinhausen S, Nagel J, Namasivayam V, Spanier C, Abdelrahman A, Hanck T, Hausmann R, Müller CE (2022) Extracellular binding sites of positive and negative allosteric P2X4 receptor modulators. Life Sci. 311(Pt A):121143. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36328074/

Rühlmann AH, Körner J, Hausmann R, Bebrivenski N, Neuhof C, Detro-Dassen S, Hautvast P, Benasolo CA, Meents J, Machtens JP, Schmalzing G, Lampert A (2020) Uncoupling sodium channel dimers restores the phenotype of a pain-linked Na(v) 1.7 channel mutation. Br J Pharmacol. 177(19):4481-4496. 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32663327/

Thull S, Neacsu C, O'Reilly AO, Bothe S, Hausmann R, Huth T, Meents J, Lampert A (2020) Mechanism underlying hooked resurgent-like tail currents induced by an insecticide in human cardiac Nav1.5. Toxicol Appl Pharmacol. 397:115010. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32302602/

Obrecht AS, Urban N, Schaefer M, Rose A, Kless A, Meents JE, Lampert A, Abdelrahman A, Muller CE, Schmalzing G and Hausmann R (2019) Identification of aurintricarboxylic acid as a potent allosteric antagonist of P2X1 and P2X3 receptors. Neuropharmacology 158:107749. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31461640

Kaluza L, Meents JE, Hampl M, Rosseler C, Hautvast PAI, Detro-Dassen S, Hausmann R, Schmalzing G and Lampert A (2018) Loss-of-function of Nav1.8/D1639N linked to human pain can be rescued by lidocaine. Pflugers Archiv: European journal of physiology 470:1787-1801. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30099632

Stephan G, Huang L, Tang Y, Vilotti S, Fabbretti E, Yu Y, Norenberg W, Franke H, Goloncser F, Sperlagh B, Dopychai A, Hausmann R, Schmalzing G, Rubini P and Illes P (2018) The ASIC3/P2X3 cognate receptor is a pain-relevant and ligand-gated cationic channel. Nature communications 9:1354. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29636447

Kowalski M^*, Hausmann R^*, Schmid J, Dopychai A, Stephan G, Tang Y, Schmalzing G, Illes P and Rubini P (2015) Flexible subunit stoichiometry of functional human P2X2/3 heteromeric receptors. Neuropharmacology 99:115-130. ^*these authors contributed equally https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26184350

Hausmann R, Bahrenberg G, Kuhlmann D, Schumacher M, Braam U, Bieler D, Schlusche I and Schmalzing G (2014) A hydrophobic residue in position 15 of the rP2X3 receptor slows desensitization and reveals properties beneficial for pharmacological analysis and high-throughput screening. Neuropharmacology 79:603-615. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24452010