Laufende Forschungsprojekte

The institute of medical statistics conducts research on innovative statistical methods for limited population clinical trials. The innovation project “Creating robust evidence for longitudinal progression changes and treatment effects in ultrarare neurological diseases: the case of multisystemic autosomal-recessive ataxias” (EVIDENCE-RND) was selected for funding by the European Joint Programme on Rare Diseases.

There is a scarcity of robust trial design and analysis methods in ultra-rare neurological diseases (RND) affecting small cohorts (< 50) or even single cases. The urgency to find solutions is accelerated as diseasemodifying compounds are now on the horizon for a growing number of RNDs, yet methods to generate robust evidence for treatment effects are missing. EVIDENCE-RND will develop a toolbox of innovative statistical methodologies designed to fill this gap. Our methods toolbox will deliver: (i) an optimized clinically meaningful composite endpoint for RNDs, including methods to evaluate applicability across ultra-rare RND subpopulations; (ii) robust progression models, including prediction of individual disease trajectories and quantification of their uncertainty; (iii) pharmacometrics models to analyse treatment efficacy and guide trial design and treatment decisions even in n-of-1 studies; (iv) randomization-based inference models for valid and efficient RCTs in ultra-small cohorts. As showcase, we will apply them to autosomal-recessive cerebellar ataxias, leveraging registry datasets from major transatlantic consortia (PREPARE, PROSPAX, EUROSCA, ESMI), close communication with patient organisations (Euro-Ataxia) and industry trial expertise (Novartis, AstraZeneca). Continuous interaction with EMA and C-Path will ensure that the overall goal will be readily achieved: to provide EMA with proposals for optimized outcomes, trial designs, and innovative analyses, optimized to be as informative as possible to allow robust evidence in the smallest possible populations. 

The EVIDENCE-RND consortium consists of 7 European and one US-American partner, which comprises different fields of expertise. The consortium is headed by Prof. Dr. Matthis Synofzik (Dept. for Neurodegnerative Diseases, University Hospital Tuebingen, Germany) accompanied by Prof. Dr. Mats Karlsson (Uppsala University, Sweden), Prof. Dr. France Mentre (INSERM, Paris; France) and Prof. Dr. Ralf-Dieter Hilgers (University Hosital Aachen, Germany) as statistical academical experts and Dr. Alex Sverdlov (Novartis, USA) and Dr. Yevgen Ryeznik (AstraZeneca, Sweden) as statistical industry experts. Prof. Dr. Thomas Klockgether (Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen, Germany) adds the clinical expertise and Andreas Nadke (German Hereditary Ataxia Society & EURO-Ataxia, Germany) complements the consortium adding the perspective of patient organizations.

The institute of medical statistics conducts research on innovative statistical methods for limited population clinical trials. The innovation project “Innovative statistical approaches to improve outcome in rare epilepsies: A model for rare and ultra rare diseases” (iSTORE) was selected for funding by the European Joint Programme on Rare Diseases.

Epileptic and developmental encephalopathies are rare epilepsies which combine psychomotor delay and drug-resistant epilepsy. In addition to these symptoms, patients often have other symptoms beyond seizures like behavioural, sleep, eating, motor disorders. This heterogeneity in a generally small population makes it difficult to conduct therapeutic trials with a high level of evidence. Thus, only the four main DEEs have benefited from a small number of therapeutic trials recently. The evaluation of the efficacy in these trials was based on the reduction of seizures frequency, which seems very reductive regarding the complex clinical picture of the patients. Moreover, due to patients’ condition, missing data are common in these longitudinal studies. To fill these gaps, we will develop new methodologies for the comparison of response profiles from the entire population with the corresponding profile of a subgroup and methodology applicable to count data (based on maximum deviation approach and bootstrap tests). We will also implement joint analysis of several possibly incomplete longitudinally observed outcomes, in the context of small sample sizes (based on standard longitudinal methodology, surrogate endpoint evaluation methodology, local influence methodology and ANCOVA-like methods will be studied, with the aim of increasing power by covariate adjustment). Finally, we will evaluate the level of evidence based on population based and randomization-based inference linked to the randomization procedure in the setting of trials with composite endpoint in limited populations. 

The iSTORE consortium consists of 6 European and one US-American partner, which comprises different fields of expertise. The consortium is headed by Prof. Dr. Rima Nabbout (Department of Pediatric Neurology, Necker-Enfants Malades University Hospital, France) accompanied by Prof. Dr. Holger Dette (Ruhr University Bochum, Germany), Prof. Dr. Ralf-Dieter Hilgers (University Hospital Aachen, Germany), Prof. Dr. Geert Molenberghs (Leuven Biostatistics and Statistical Bioinformatics, Belgium), and Dr. Georg Zimmermann (Paracelsus Medical University Salzburg, Austria) as statistical academical experts and Prof. Dr. Frank Bretz (Novartis Pharma AG, Switzerland) as statistical industry expert. Dr. Klaus Romero (Critical Path Institute, USA) and Isabella Brambilla (Dravet Italia ONLUS, Italy) complements the consortium adding the perspective of patient advocacy organizations and data driven drug development.

Im Rahmen der APIC Studie wird der Frage nachgegangen, in welchem Umfang die medikamentöse Therapie schizophrener Störungen zu den damit assoziierten strukturellen und funktionellen Hirnveränderungen möglicherweise beiträgt und ob damit auch letztendlich ein schlechteres Behandlungsergebnis verbunden ist. In einer groß angelegten klinischen Studie soll daher prospektiv diese Hirnveränderungen mit Hilfe moderner bildgebender Verfahren untersuchen. Dabei soll die Hälfte der Patienten die antipsychotische Medikation nach der ersten psychotischen Episode – wie dies heute klinischer Standard ist – dauerhaft über 12 Monate erhalten, während bei der anderen Hälfte versucht werden soll, die Medikation frühzeitig abzusetzen.

• Koordination: Professor Gerhard Gründer
• Förderer: BMBF, 01EE1405A
• Geplante Laufzeit: 01.07.2016 – 01.07.2019 (first patient in – last patient out)
• Website: www.apic.rwth-aachen.de

Die „Fit im Job – Fit im Leben“ Studie ist eine prospektive Kohortenstudie, die in Zusammenarbeit mit der Firma Boehringer Ingelheim durchgeführt wird. Ziel der Studie ist die Gesundheitsprävention bei den Mitarbeitern des Pharmaunternehmens Boehringer Ingelheim hinsichtlich der Vorbeugung und Früherkennung von Erkrankungen, wie zum Beispiel Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Darmkrebsvorsorge angeboten. Ab dem 40. Lebensjahr können die Mitarbeiter in regelmäßigen Abständen einen Gesundsheits-Check-up durchführen lassen.

• Förderer: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
• Laufzeit: seit Anfang 2006

Die Safe-SCOPE Pilot Studie untersucht den Einfluss standardisierter Checklisten auf die ärztliche Übergabe auf den Operativen Intensivstationen sowie auf die Erhöhung der Patientensicherheit. Es ist eine zweiarmige cluster-randomisierte Crossover Pilotstudie mit 3 Phasen (ABB vs. BAA).

• Koordination: Dr. Saša Sopka
• Förderer: Interreg V-A, Klinik für Anästhesiologie, Klinik für Operative Intensivmedizin und Intermediate Care
• Geplante Laufzeit: 01.04.2017 – 30.09.2017 (first patient in – last patient out)
• Website: www.safepat.eu

Telemedizinische Lösungen erwiesen sich bereits als positive Bereicherung für den Rettungsdienst. Mit TEMS soll der klinische Anwendungsbereich für das Telekonsulationssystem erweitert werden. Es wird überprüft, ob die Zuhilfenahme eines Telenotarztes nicht unterlegen hinsichtlich der Auftretens von System bedingten unerwarteten Ereignissen der Patienten und überlegen in Hinsicht auf Richtlinien konformer Behandlungs- und Dokumentationsqualität gegenüber einem Notarzt ist.

• Koordination: Professor Rolf Rossaint
• ClinicalTrials.gov: NCT02617875
• Förderer: DFG, RO 2000/21-1
• Geplante Laufzeit: 01.05.2016 – 30.04.2017

VitaVasK ist eine open label prospektive, randomisierte, multizentrische und kontrollierte klinische Studie im Parallelgruppendesign. In den beiden Behandlungsarmen erhalten die Patienten entweder Vitamin K1 oder kein Präparat. In einer 18-monatigen Behandlungsphase wird mithilfe eines Parallelgruppendesigns (Vitamin K1 vs. kein Präparat) geprüft, ob durch eine 3x wöchentliche Gabe von Vitamin K1 die Gefäßverkalkung bei Hämodialysepatienten verlangsamt werden kann. Hierzu werden insgesamt 348 Patienten (pro Behandlungsarm 174 Patienten) in den Prüfzentren (Aachen, Coburg, Düsseldorf, Erlangen, Brüssel, Maastricht, Mailand, Katowice, Stockholm) eingeschlossen.

• Koordination: Professor Jürgen Floege
• ClinicalTrials.gov: NCT01742273
• Förderer: ERA-EDTA (European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association)
• Geplante Laufzeit: 01.10.2013 – 30.09.2019

Die POSE-Studie ist eine europäische, multizentrische und prospektive Kohortenstudie. Ziel der Studie ist es, neue Erkenntnisse über die periinterventionelle Mortalität, kritische Stadien sowie Behandlungsergebnisse bei älteren Menschen zu erhalten. Untersucht werden dabei sowohl chirurgische als auch nicht-chirurgische Interventionen bei Patienten im Alter von mindestens 80 Jahren in Europa.

• Koordination: Professor Marc Coburn
• Clinical trial.gov: NCT03152734
• Geplante Laufzeit: 01.09.2017 – 30.01.2019
• Website: www.pose-trial.org

Die iHOPE-Studie evaluiert die Wirkung von zwei verschiedenen Standard Anästhesieansätzen – Spinal- und Vollnarkose – auf die Behandlungsergebnisse von chirurgischen Interventionen bei Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren mit Hüftfraktur.

• Koordination: Professor Marc Coburn
• Förderer: BMBF
• Geplante Laufzeit: 01.03.2018 – 01.03.2021
• Website: www.ihope-trial.org

Das Team um Prof. Ralf-Dieter Hilgers und Prof. Nicole Heussen forscht im Rahmen der European Joint Programme on Rare Diseases mit 85 internationalen Partnern an Methoden zur Behandlung von Seltenen Erkrankungen. Das 100 Mio. Euro Projekt wird von der EU im H2020 Rahmenprogram mit 55 Mio. Euro gefördert und und von Prof. Daria Jukowska, INSERM Paris aus koordiniert. Die IMSA Forschergruppe evaluiert und entwickelt zusammen mit dem IDeAl Team im Rahmen des Projektes neue statistische Methoden für Klinische Studien in kleinen Populationen.

• Koordination: INSERM Professor Daria Julkowska
• Förderer: EU, H2020
• Laufzeit: ab 01.01.2019 – 31.12.2024

The EPISTOP-IDEAL project links clinical expertise of the EPISTOP project and experts from IDEAL EU project on statistical methodologies to improve the analysis of clinical trials in rare diseases. The EPISTOP project (2013-2019) researched the effect of preventive treatment in patients with Tuberous sclerosis complex (TSC), a rare disease with high morbidity condition (affecting 1 in 6.000 live births), diagnosed with abnormal EEG (electroencephalogram) before clinical seizures vs late standard epilepsy therapy, administered after the onset of the seizures. This preventive therapy resulted in a significant better outcome in seizures and co-morbidities. The IDEAL project (Integrated designs and analysis of small population clinical trials, 2013-2017), developed various statistical methods to design and analyse small population clinical trials which might help to increase the level of evidence from the EPISTOP trial data. The EPISTOP-IDEAL project (2020-2022) is embedded in the EJP-RD project as peer reviewed and selected demonstration project aiming to disseminate the usability and capability of the innovative statistical methodologies for clinical trials in small population clinical trials within the rare disease context. The EPISTOP-IDEAL consortium consists of 5 European partners, which comprises different fields of expertise. The consortium is headed by Prof. Dr. Rima Nabbout (Department of Pediatric Neurology, Necker-Enfants Malades University Hospital, APHP, Paris, France) accompanied by Prof. Dr. Holger Dette (Ruhr University Bochum, Germany) and Prof. Dr. Ralf-Dieter Hilgers (University Clinic Aachen, Germany) as statistical experts, and Prof. Katarzyna Kotulska-Jozwiak (Department of Neurology and Epileptology, Children’s Memorial Health Institue, Warsaw, Poland) and Prof. Sergiusz Jozwiak (Department of Child Neurology, Medical University of Warsaw, Poland) as experts for the EPISTOP trial.