AG Pabst
Im Zentrum unserer Forschung steht das mukosale Immunsystem. Einen wichtigen Schwerpunkt bilden hierbei Immunreaktionen im Darm. Der Gastrointestinaltrakt beherbergt mehr als 70% aller Immunzellen. Fehlfunktionen des intestinalen Immunsystems können zu entzündlichen Erkrankungen, Lebensmittelallergien und chronischen Infektionen führen. Somit ist die Untersuchung des Darm-Immunsystems für das Verständnis humaner Erkrankungen und die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze von höchster Relevanz.
Im Hinblick auf Ontogenese, Anatomie, und Funktion sind die beiden Organe Darm und Leber eng miteinander verknüpft, was sich in vielen Krankheitsbildern niederschlägt, die sowohl den Darm als auch die Leber betreffen. Professor Oliver Pabst ist Sprecher des seit 2019 von der DFG geförderten Sonderforschungsbereichs SFB1382 ’Die Darm-Leber-Achse – Funktionelle Zusammenhänge und Therapeutische Strategien‘, der sich der umfassenden Erforschung der vielfältigen Interaktion von Darm und Leber widmet. Alle Arbeitsgruppen unseres Instituts sind maßgeblich an den Projekten des Sonderforschungsbereichs beteiligt.
Die Durchflusszytometrie bildet eine der Kerntechnologien, die in unserem Institut bei einer Vielzahl experimenteller Strategien zur Aufreinigung und Analyse von Zellen zur Anwendung kommt. Dementsprechend besitzen wir auf diesem Gebiet eine große Expertise und modernste technische Ausstattung, welche wir kontinuierlich weiterentwickeln. Daher haben wir 2017 die Flow Cytometry Facility, kurz FSF, gegründet, um andere Forschungsprojekte der Medizinischen Fakultät bei der Planung, Durchführung und Analyse von Experimenten, die auf Durchflusszytometrie basieren, an zeitgemäß ausgestatteten und hervorragend gewarteten Geräten zu unterstützen. Die FCF bildet die derzeit jüngste Serviceeinheit unter dem Dach des Interdisziplinären Zentrums für Klinische Forschung (IZKF). Die Bei Interesse besuchen Sie bitte unsere Homepage.
Immunologische Toleranz im Darm
Die Darmschleimhaut ist dauerhaft mit einer ungeheuren Fülle verschiedener Antigene konfrontiert. Diese Antigene stammen beispielsweise aus Nahrungsbestandteilen oder aus der kommensalen Mikroflora und werden vom Immunsystem des Darms als fremd erkannt. Handelt es sich bei diesen fremden Antigenen um Krankheitserreger, muss das intestinale Immunsystem eine protektive Immunantwort auslösen. Dagegen sollen ungefährliche Antigene vom Immunsystem toleriert werden. Diese Balance erfordert eine genaue Feinregulation der Immunantwort im Darm. Schlägt die Unterscheidung zwischen schädlichen und ungefährlichen Antigenen fehl, kann es zu ungewollten entzündlichen Immunreaktionen kommen, die sich in Form von Nahrungsmittelallergien oder chronisch entzündlichen Darmerkrankungen manifestieren – Erkrankungen, die in den westlichen Ländern derzeit stark zunehmen. Wir haben ein Modell entwickelt, anhand dessen wir erklären können, wie Toleranz im Darm entsteht. Dieses Modell legen wir zugrunde, um die Balance zwischen Toleranz und protektiver Immunität experimentell zu modulieren und zu verstehen. Unser Ziel ist es, zelluläre und molekulare Mechanismen zu identifizieren, die es ermöglichen, fehlgeleitete Immunantworten im Patienten zu korrigieren.
Zusätzliche Literatur:
Oral tolerance to food protein
On the road to tolerance--generation and migration of gut regulatory T cells.
Die Regulation humoraler Immunreaktionen im Darm
Plasmazellen im Darm sezernieren jeden Tag mehrere Gramm des Immunglobulins IgA ins Darmlumen. IgA ist somit einer der am häufigsten produzierten Antikörper Isotyp. IgA bindet an Nahrungsbestandteile, Pathogene und deren Toxine, sowie an Komponenten der kommensalen Mikroflora. Zur Untersuchung des IgA-Repertoires nutzen wir moderne Hochdurchsatz-Sequenzanalyse-Verfahren (next generation sequencing). Mit Hilfe dieser Techniken charakterisieren wir die Dynamik des IgA-Repertoires unter homöostatischen Bedingungen und untersuchen, wie sich Infektionen, Entzündungen und Veränderungen in der Ernährungsweise oder in der kommensalen Mikroflora auf die Zusammensetzung des IgA-Repertoires auswirken. Eines unserer Ziele ist es zu verstehen, wie die verschiedenen Mechanismen zur Generierung von IgA zusammenwirken. Auf diese Art erhoffen wir uns entscheidende Erkenntnisse für die Entwicklung von Impfstoffen und zur therapeutischen Manipulation der kommensalen Mikroflora.
Zusätzliche Literatur:
Immunzell-Migration
Die Migration von Lymphozyten in ihre Zielorgane wird durch eine Vielzahl von Molekülen kontrolliert. Spezielle Kombinationen von Oberflächenmolekülen verleihen Lymphozyten eine Art molekularen „Adresscode“. Obwohl inzwischen gut bekannt ist, welche Moleküle den Eintritt von Lymphozyten in sekundäre lymphatische Organe steuern, weiß man ausgesprochen wenig über den Egress von Lymphozyten, d.h. über ihren Austritt aus sekundären lymphatischen Organen und anderen Geweben in die Lymphe. Im Rahmen von Infektionen und Entzündungsreaktionen wird der Egress von Lymphozyten aus Lymphknoten blockiert. Durch die Ansammlung von Lymphozyten kommt es zur typischen Schwellung der Lymphknoten, die bei zahlreichen lokalen Infektionen auftritt. Diese Beobachtung zeigt, dass es sich beim Egress von Lymphozyten (genauso wie bei ihrer Rekrutierung aus dem Blut) um einen aktiv regulierten Prozess handelt. Unsere Gruppe untersucht die molekularen Mechanismen, welche die Migration von Immunzellen im Gastrointestinaltrakt steuern.
Zusätzliche Literatur:
Topologie und Funktion sekretorischer Antikörper im Zusammenspiel von Darm und Leber
Sekretorische Antikörper vom IgA-Isotyp spielen eine wichtige Rolle bei mukosalen Immunantworten. Sie finden sich vor allem in sekretierten Körperflüssigkeiten wie Speichel, Tränen, Brustmilch und gastrointestinalen Sekreten. IgA bindet Nahrungsbestandteile, Pathogene und deren Toxine, sowie Komponenten der Darmmikrobiota. Die größte Population IgA-produzierender Plasmazellen findet man im Darm, doch kommen IgA-produzierende Plasmazellen auch in der Leber vor, wo IgA in die Gallenflüssigkeit sekretiert wird.
Wir untersuchen das Zusammenspiel von hepatischen und intestinalen Plasmazellen. Wir möchten aufklären, inwieweit eine klonale Verwandtschaft zwischen Plasmazellen in beiden Organen besteht. Wir verfolgen in vivo die Migration der Plasmazellen vom Ort ihrer Aktivierung in den Darm bzw. die Leber nach, und vergleichen die Mikrobiota-Spezifität der Plasmazellen aus beiden Organen. Darüber hinaus analysieren wir die Rolle der IgA Antikörper beim Schutz von Darm, Leber und systemischen Organen vor disseminierenden Mikrobiota und schlüsseln auf, welchen Anteil hierbei im Darm bzw. in der Leber gebildetes IgA hat. Mithilfe dieser Studien werden wir ein umfassendes Verständnis erzielen, wie sekretorische Antikörper die Interaktion zwischen Darm und Leber regulieren.
Weiterführende Literatur:
Pabst and Slack, IgA and the intestinal microbiota: the importance of being specific.
Förderung:
Dieses Projekt wird von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) im Rahmen des Sonderforschungsbereichs 1382 ‚Die Darm-Leber-Achse – Funktionelle Zusammenhänge und therapeutische Strategien‘ (https://www.crc1382.org/) gefördert.
