AG Prof. Medyouf

Tumor-Mikroumgebung und Immunitätslabor
Unser Labor widmet sich der Entschlüsselung des komplexen Austauschs zwischen Krebszellen und ihrer Mikroumgebung, mit besonderem Schwerpunkt auf Tumor-Stroma-Interaktionen sowohl bei myeloiden Malignomen als auch bei metastatischen Krebserkrankungen. Durch die Analyse der zellulären und molekularen Dialoge innerhalb dieser komplexen Ökosysteme wollen wir Schwachstellen aufdecken, die genutzt werden können, um effektivere, zielgerichtete Therapien zu entwickeln. Unser Ansatz integriert modernste experimentelle Plattformen – darunter Multiomics, räumliche Transkriptomik und innovative humane Modellsysteme – mit computergestützten Analysen, um einen umfassenden Einblick in die Tumorentwicklung und therapeutische Reaktionen zu ermöglichen.

Ein bedeutender Bereich unserer Forschung untersucht, wie altersbedingte Veränderungen in der Knochenmarksnische den Krebsfortschritt beeinflussen. Das Knochenmark ist ein dynamisches, komplexes Netzwerk, welches die hämatopoetischen Stammzellen streng reguliert; jedoch können altersbedingte Veränderungen dessen das Entstehen und Fortschreiten von Malignitäten begünstigen und das metastatische Potenzial beeinflussen. Durch den Einsatz moderner Techniken wie 3D organotypischer Knochenmarksumgebungen beim Menschen (3D HOMEs) und vom Menschen stammende Explantkulturen kartieren wir die sich entwickelnden zellulären Interaktionen und identifizieren nischenspezifische Schwachstellen, die ein frühzeitiges Aufhalten der Erkrankung ermöglichen könnten.

Ergänzend dazu untersucht ein weiterer zentraler Schwerpunkt unserer Arbeit die Mechanismen, die der Immunflucht von Tumoren zugrunde liegen. Wir erforschen, wie Tumore angeborene Immunzellen – insbesondere myeloide Zellen und natürliche Killerzellen  - manipulieren, um eine unterdrückende Mikroumgebung zu schaffen. Unsere Ergebnisse, die die entscheidende Rolle angeborener Immun-Checkpoints bei der Modulation der Anti-Tumor-Immunität unterstreichen, eröffnen neue Wege, um die Barrieren zu überwinden, die den Erfolg aktueller Immuntherapien begrenzen.

Für weitere Informationen, hier Links auf einige unserer Projekte:

Exploiting 3D organotypic niche models to dissect the cellular crosstalk between niche and haematopoietic stem/progenitor cells in human myelodysplastic syndromes (WP3) 

RISEbrain 

µBONE Consortium

Adriana Przybylla, Dipl.-Biol.
aprzybyllaukaachende
Tel.: 0241 80-85883

Dr. rer. nat. Antonio Sechi
asechiukaachende

Schönefeld A, Zanetti C, Schmitt EC, Woods K, Westerback A, Mitsch SM, Rühle F, Kelekci S, Fol L, Shah V, Sanchez‑Saez M, Thevissen S, Schäffer A, Schmits UR, Sasca D, Kindler T, Wölfel C, Feuerstein‑Akgoz C, Gerhäuser C, Lutsik P, Rivière J, Hecker JS, Götze KS, Platzbecker U, Echchannaoui H, Theobald M, Plass C, Padeken J, Medyouf H, Guezguez B. DNMT/G9a Complex Inhibition Uncovers Epigenetic Vulnerabilities and Induces IFN‑Response in Acute Myeloid Leukemia. bioRxiv. 2024 Dec 11; doi: 10.1101/2024.12.11.627891

Salamero‑Boix A, Schulz M, Anthes J, Mayer J, Möckl A, Tsoukala I, Menger D, Mosa MH, Hetzer J, Macas J, Hehlgans S, Schuck J, Roller B, Reiss Y, Hochart G, Bonnel D, Medyouf H, Barcenas Rodriguez M, Broggini T, Czabanka M, Plate KH, Heikenwälder M, Rödel F, Harter PN, Imkeller K, Sevenich L.
Modulation of the ATP‑adenosine signaling axis combined with radiotherapy facilitates anti‑cancer immunity in brain metastasis. bioRxiv. 2024 Sep 30; doi: 10.1101/2024.09.30.615883

Laue K, Pozzi S, Cohen‑Sharir Y, Winkler T, Eliezer Y, Dangoor SI, Leikin‑Frenkel AI, Lange K, Zerbib J, Ricci AA, Sacconi A, Berthelet J, Schäffer A, Shi W, Liao Y, Barshack I, Medyouf H, Merino D, Blandino G, Bertero L, Satchi‑Fainaro R, Ben‑David U.
Inactivation of p53 drives breast cancer brain metastasis by altering fatty acid metabolism. bioRxiv. 2023 Dec 20; doi: 10.1101/2023.12.20.572490

Winter S, Götze KS, Hecker JS, Metzeler KH, Guezguez B, Woods K, Medyouf H,
Schäffer A, Schmitz M, Wehner R, Glauche I, Roeder I, Rauner M, Hofbauer LC,
Platzbecker U. Clonal hematopoiesis and its impact on the aging osteo-
hematopoietic niche. Leukemia. 2024 May;38(5):936-946. doi:
10.1038/s41375-024-02226-6. Epub 2024 Mar 21. PMID: 38514772; PMCID:
PMC11073997.

Kubasch AS, Peterlin P, Cluzeau T, Götze KS, Sockel K, Teipel R, Jentzsch M,
Attalah H, Sebert M, Chermat F, Gloaguen S, Puttrich M, Cross M, Schneider M,
Kayser S, Schipp D, Giagounidis A, Tirado-Gonzalez I, Descot A, van de
Loosdrecht A, Weigert A, Metzeler KH, Fenaux P, Medyouf H, Platzbecker U, Ades
L. Efficacy and safety of bemcentinib in patients with advanced myelodysplastic
neoplasms or acute myeloid leukemia failing hypomethylating agents- the EMSCO
phase II BERGAMO trial. Leukemia. 2023 Nov;37(11):2309-2313. doi:
10.1038/s41375-023-02029-1. Epub 2023 Sep 21. PMID: 37735558; PMCID:
PMC10624604.

Geissler M, Jia W, Kiraz EN, Kulacz I, Liu X, Rombach A, Prinz V, Jussen D,
Kokkaliaris KD, Medyouf H, Sevenich L, Czabanka M, Broggini T. The Brain Pre-
Metastatic Niche: Biological and Technical Advancements. Int J Mol Sci. 2023 Jun
13;24(12):10055. doi: 10.3390/ijms241210055. PMID: 37373202; PMCID: PMC10298140.

Saini SK, Holmberg-Thydén S, Bjerregaard AM, Unnikrishnan A, Dorfmüller S,
Platzbecker U, Tirado-Gonzalez I, Bönig H, El Fassi D, Grønbæk K, Pimanda J,
Medyouf H, Hadrup SR. Neoantigen reactive T cells correlate with the low
mutational burden in hematological malignancies. Leukemia. 2022
Nov;36(11):2734-2738. doi: 10.1038/s41375-022-01705-y. Epub 2022 Oct 8. PMID:
36209321; PMCID: PMC9613475.

Plesca I, Müller L, Böttcher JP, Medyouf H, Wehner R, Schmitz M. Tumor-
associated human dendritic cell subsets: Phenotype, functional orientation, and
clinical relevance. Eur J Immunol. 2022 Nov;52(11):1750-1758. doi:
10.1002/eji.202149487. Epub 2022 Feb 24. PMID: 35106759.

Puissant A, Medyouf H. Walking the Tightrope: Balancing Delicate Inflammation
Response to Eradicate Acute Myeloid Leukemia. Cancer Discov. 2022 Jul
6;12(7):1617-1619. doi: 10.1158/2159-8290.CD-22-0473. PMID: 35791696.

Filaly HE, Outlioua A, Medyouf H, Guessous F, Akarid K. Targeting IL-1β in
patients with advanced <i>Helicobacter pylori</i> infection: a potential therapy
for gastric cancer. Future Microbiol. 2022 May;17:633-641. doi:
10.2217/fmb-2021-0242. Epub 2022 Mar 24. PMID: 35322705.

Sekar D, Dillmann C, Sirait-Fischer E, Fink AF, Zivkovic A, Baum N, Strack E,
Klatt S, Zukunft S, Wallner S, Descot A, Olesch C, da Silva P, von Knethen A,
Schmid T, Grösch S, Savai R, Ferreirós N, Fleming I, Ghosh S, Rothlin CV, Stark
H, Medyouf H, Brüne B, Weigert A. Phosphatidylserine Synthase PTDSS1 Shapes the
Tumor Lipidome to Maintain Tumor-Promoting Inflammation. Cancer Res. 2022 Apr
15;82(8):1617-1632. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-3870. PMID: 35425959.

Tirado-Gonzalez I, Descot A, Soetopo D, Nevmerzhitskaya A, Schäffer A, Kur
IM, Czlonka E, Wachtel C, Tsoukala I, Müller L, Schäfer AL, Weitmann M, Dinse P,
Alberto E, Buck MC, Landry JJ, Baying B, Slotta-Huspenina J, Roesler J, Harter
PN, Kubasch AS, Meinel J, Elwakeel E, Strack E, Quang CT, Abdel-Wahab O, Schmitz
M, Weigert A, Schmid T, Platzbecker U, Benes V, Ghysdael J, Bonig H, Götze KS,
Rothlin CV, Ghosh S, Medyouf H. AXL Inhibition in Macrophages Stimulates Host-
versus-Leukemia Immunity and Eradicates Naïve and Treatment-Resistant Leukemia.
Cancer Discov. 2021 Nov;11(11):2924-2943. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1378.
Epub 2021 Jun 8. PMID: 34103328; PMCID: PMC7611942.

Catherinet C, Passaro D, Gachet S, Medyouf H, Reynaud A, Lasgi C, Ghysdael
J, Tran Quang C. NFAT transcription factors are essential and redundant actors
for leukemia initiating potential in T-cell acute lymphoblastic leukemia. PLoS
One. 2021 Jul 7;16(7):e0254184. doi: 10.1371/journal.pone.0254184. PMID:
34234374; PMCID: PMC8263285.

Varga J, Nicolas A, Petrocelli V, Pesic M, Mahmoud A, Michels BE, Etlioglu
E, Yepes D, Häupl B, Ziegler PK, Bankov K, Wild PJ, Wanninger S, Medyouf H,
Farin HF, Tejpar S, Oellerich T, Ruland J, Siebel CW, Greten FR. AKT-dependent
NOTCH3 activation drives tumor progression in a model of mesenchymal colorectal
cancer. J Exp Med. 2020 Oct 5;217(10):e20191515. doi: 10.1084/jem.20191515.
PMID: 32749453; PMCID: PMC7537393.

Michels BE, Mosa MH, Streibl BI, Zhan T, Menche C, Abou-El-Ardat K, Darvishi
T, Członka E, Wagner S, Winter J, Medyouf H, Boutros M, Farin HF. Pooled
In Vitro and In Vivo CRISPR-Cas9 Screening Identifies Tumor Suppressors in Human
Colon Organoids. Cell Stem Cell. 2020 May 7;26(5):782-792.e7. doi:
10.1016/j.stem.2020.04.003. Epub 2020 Apr 28. PMID: 32348727.

Tirado-Gonzalez I, Czlonka E, Nevmerzhitskaya A, Soetopo D, Bergonzani E,
Mahmoud A, Contreras A, Jeremias I, Platzbecker U, Bourquin JP, Kloz U, Van der
Hoeven F, Medyouf H. Correction: CRISPR/Cas9-edited NSG mice as PDX models of
human leukemia to address the role of niche-derived SPARC.  Leukemia. 2018. Apr;32(4):1049-1052. doi: 10.1038/leu.2017.346. PMID: 33262529; PMCID:
PMC7962559.

Schanda J, Lee CW, Wohlan K, Müller-Kuller U, Kunkel H, Coco IQ, Stein S,
Metz A, Koch J, Lausen J, Platzbecker U, Medyouf H, Gohlke H, Heuser M, Eder M,
Grez M, Scherr M, Wichmann C. Suppression of RUNX1/ETO oncogenic activity by a
small molecule inhibitor of tetramerization. Haematologica. 2017
May;102(5):e170-e174. doi: 10.3324/haematol.2016.161570. Epub 2017 Feb 2. PMID:
28154087; PMCID: PMC5685283.

Medyouf H. The microenvironment in human myeloid malignancies: emerging
concepts and therapeutic implications. Blood. 2017 Mar 23;129(12):1617-1626.
doi: 10.1182/blood-2016-11-696070. Epub 2017 Feb 3. PMID: 28159735.

Mossner M, Jann JC, Wittig J, Nolte F, Fey S, Nowak V, Obländer J, Pressler
J, Palme I, Xanthopoulos C, Boch T, Metzgeroth G, Röhl H, Witt SH, Dukal H,
Klein C, Schmitt S, Gelß P, Platzbecker U, Balaian E, Fabarius A, Blum H,
Schulze TJ, Meggendorfer M, Haferlach C, Trumpp A, Hofmann WK, Medyouf H, Nowak
D. Mutational hierarchies in myelodysplastic syndromes dynamically adapt and
evolve upon therapy response and failure. Blood. 2016 Sep 1;128(9):1246-59. doi:
10.1182/blood-2015-11-679167. Epub 2016 Jun 6. PMID: 27268087.

Botezatu L, Michel LC, Helness A, Vadnais C, Makishima H, Hönes JM, Robert
F, Vassen L, Thivakaran A, Al-Matary Y, Lams RF, Schütte J, Giebel B, Görgens A,
Heuser M, Medyouf H, Maciejewski J, Dührsen U, Möröy T, Khandanpour C.
Epigenetic therapy as a novel approach for GFI136N-associated murine/human AML.
Exp Hematol. 2016 Aug;44(8):713-726.e14. doi: 10.1016/j.exphem.2016.05.004. Epub
2016 May 20. PMID: 27216773.

Kohrs N, Kolodziej S, Kuvardina ON, Herglotz J, Yillah J, Herkt S,
Piechatzek A, Salinas Riester G, Lingner T, Wichmann C, Bonig H, Seifried E,
Platzbecker U, Medyouf H, Grez M, Lausen J. MiR144/451 Expression Is Repressed
by RUNX1 During Megakaryopoiesis and Disturbed by RUNX1/ETO. PLoS Genet. 2016
Mar 18;12(3):e1005946. doi: 10.1371/journal.pgen.1005946. PMID: 26990877; PMCID:
PMC4798443.

Bulycheva E, Rauner M, Medyouf H, Theurl I, Bornhäuser M, Hofbauer LC,
Platzbecker U. Myelodysplasia is in the niche: novel concepts and emerging
therapies. Leukemia. 2015 Feb;29(2):259-68. doi: 10.1038/leu.2014.325. Epub 2014
Nov 14. PMID: 25394715; PMCID: PMC4320287.

Medyouf H, Mossner M, Jann JC, Nolte F, Raffel S, Herrmann C, Lier A, Eisen
C, Nowak V, Zens B, Müdder K, Klein C, Obländer J, Fey S, Vogler J, Fabarius A,
Riedl E, Roehl H, Kohlmann A, Staller M, Haferlach C, Müller N, John T,
Platzbecker U, Metzgeroth G, Hofmann WK, Trumpp A, Nowak D. Myelodysplastic
cells in patients reprogram mesenchymal stromal cells to establish a
transplantable stem cell niche disease unit. Cell Stem Cell. 2014 Jun
5;14(6):824-37. doi: 10.1016/j.stem.2014.02.014. Epub 2014 Apr 3. PMID:
24704494.

Ehninger A, Boch T, Medyouf H, Müdder K, Orend G, Trumpp A. Loss of SPARC
protects hematopoietic stem cells from chemotherapy toxicity by accelerating
their return to quiescence. Blood. 2014 Jun 26;123(26):4054-63. doi:
10.1182/blood-2013-10-533711. Epub 2014 May 15. PMID: 24833352.

Medyouf H, Gusscott S, Wang H, Tseng JC, Wai C, Nemirovsky O, Trumpp A,
Pflumio F, Carboni J, Gottardis M, Pollak M, Kung AL, Aster JC, Holzenberger M,
Weng AP. High-level IGF1R expression is required for leukemia-initiating cell
activity in T-ALL and is supported by Notch signaling. J Exp Med. 2011 Aug
29;208(9):1809-22. doi: 10.1084/jem.20110121. Epub 2011 Aug 1. PMID: 21807868;
PMCID: PMC3171095.

Gerby B, Armstrong F, de la Grange PB, Medyouf H, Calvo J, Verhoeyen E,
Cosset FL, Bernstein I, Amselem S, Boissel N, Dombret H, Leblanc T, Baruchel A,
Landman-Parker J, Ballerini P, Pflumio F. Optimized gene transfer into human
primary leukemic T cell with NOD-SCID/leukemia-initiating cell activity.
Leukemia. 2010 Mar;24(3):646-9. doi: 10.1038/leu.2009.235. Epub 2009 Nov 19.
PMID: 19924146.

Medyouf H, Gao X, Armstrong F, Gusscott S, Liu Q, Gedman AL, Matherly LH,
Schultz KR, Pflumio F, You MJ, Weng AP. Acute T-cell leukemias remain dependent
on Notch signaling despite PTEN and INK4A/ARF loss. Blood. 2010 Feb
11;115(6):1175-84. doi: 10.1182/blood-2009-04-214718. Epub 2009 Dec 11. PMID:
20008304; PMCID: PMC2826229.

Medyouf H, Ghysdael J. The calcineurin/NFAT signaling pathway: a novel
therapeutic target in leukemia and solid tumors. Cell Cycle. 2008 Feb
1;7(3):297-303. doi: 10.4161/cc.7.3.5357. Epub 2007 Nov 23. PMID: 18235236.

Medyouf H, Alcalde H, Berthier C, Guillemin MC, dos Santos NR, Janin A,
Decaudin D, de Thé H, Ghysdael J. Targeting calcineurin activation as a
therapeutic strategy for T-cell acute lymphoblastic leukemia. Nat Med. 2007
Jun;13(6):736-41. doi: 10.1038/nm1588. Epub 2007 May 21. PMID: 17515895.

Joliot V, Cormier F, Medyouf H, Alcalde H, Ghysdael J. Constitutive STAT5
activation specifically cooperates with the loss of p53 function in B-cell
lymphomagenesis. Oncogene. 2006 Aug 3;25(33):4573-84. doi:
10.1038/sj.onc.1209480. Epub 2006 Mar 13. PMID: 16532027.