Darmmikrobiota bestimmen die Zusammensetzung des T-Zell-Rezeptor-Repertoires im entzündeten Dickdarm

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Uniklinik RWTH Aachen und der RWTH haben in Kooperation mit dem Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig ihre Forschungsergebnisse zum Einfluss der Darmmikrobiota auf die Zusammensetzung T-Zell-Rezeptor-Repertoires bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen in der renommierten Fachzeitschrift Immunity veröffentlicht. Die Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse über die Entstehung von chronischen Darmentzündungen und helfen bei der Entwicklung neuartiger Therapiekonzepte.

Das Immunsystem wird im Darm unablässig mit einer Fülle von Antigenen konfrontiert und muss zuverlässig die richtige Entscheidung treffen: Krankheitserreger sollen effektiv bekämpft, gleichzeitig aber harmlose Antigene aus Nahrung und Darmmikrobiota toleriert werden. Wird dieses Gleichgewicht gestört und werden vermehrt entzündliche Immunreaktionen gegen harmlose Antigene in Gang gesetzt, können sich chronische Darmentzündungen wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa entwickeln. 

Eine Reihe von Vorarbeiten deutete bereits darauf hin, dass sich bei diesen chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen Immunantworten von T-Zellen vermehrt gegen die Darmmikrobiota richten. T-Zellen des Immunsystems übernehmen im Entscheidungsprozess zwischen Abwehr und Toleranz eine zentrale Rolle. Mit ihrem T-Zell-Rezeptor (TCR) erkennen sie passgenau Antigene und leiten eine entsprechende Immunantwort ein. Ein jeder T-Zell-Rezeptor erkennt hochspezifisch ein bestimmtes Antigen. Jedes Individuum besitzt daher Millionen von T-Zell-Rezeptoren, die in ihrer Gesamtheit eine ungeheure Vielzahl verschiedener Antigene erkennen. Die Gesamtheit der T-Zell-Rezeptoren eines Individuums bildet das TCR-Repertoire. T-Zell-Rezeptoren für manche Antigene liegen in diesem Repertoire in vielen Kopien vor, andere kommen nur einmal oder in sehr geringer Frequenz vor. Ähnlich dem Fingerabdruck besitzt jedes Individuum ein einzigartiges T-Zell-Repertoire, und genau diese inter-individuellen Unterschiede haben es bislang unmöglich gemacht, Änderungen im TCR-Repertoire systematisch zu erfassen.

Neu entwickeltes Modell macht Veränderungen sichtbar

Dr. med. Moritz Muschaweck und Lydia Kopplin haben ein Modell entwickelt, in dem verschiedene Individuen das gleiche TCR-Repertoire besitzen. Das Modell wurde eingesetzt, um Veränderungen des TCR-Repertoires in Abhängigkeit von der Darmmikrobiota zu beschreiben. So konnten die Autoren zeigen, dass T-Zellen im entzündeten Dickdarm in erster Linie mikrobielle Antigene erkennen und in der Folge eine entzündliche Immunantwort auslösen. Die Untersuchungen liefern neue Erkenntnisse über die Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen und könnten zukünftig die Entwicklung neuartiger Therapieanwendungen ermöglichen.

Die Arbeit wurde im Institut für Molekulare Medizin an der Uniklinik RWTH Aachen unter der Leitung von Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Oliver Pabst in Kooperation mit der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der Uniklinik RWTH Aachen und dem Interdisziplinären Zentrum für Klinische Forschung der Uniklinik RWTH Aachen, dem Institute for Computational Genomics der RWTH sowie dem Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig entwickelt.

Zum vollständigen Artikel in der Fachzeitschrift Immunity gelangen Sie hier.